医械注册体考重要性《医疗器械生产监督管理办法》明确规定:医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范°的要求，建立质量管理体系并保持有效运行。
产品注册时，受理注册申请的药品监督管理部门在产品技术审评时，认为有必要对质量管理体系进行核查的，会组织开展质量管理体系核查。
根据《医疗器械生产质量管理规范》要求，无菌医疗器械生产企业应建立不同级别的生产洁净环境，严格控制原材料、生产过程、人员卫生、设备的洁净、物料、人流等，将微生物污染控制至标准规定的可接受水平。
对比其他医疗器械，无菌医械的生产质量规范及现场检查有何不同？又有哪些要点与重点？本期为你解答。
一、生产环境
1.应当有整洁的生产环境。厂区地面、路面周围环境及运输等不应对无菌医疗器械生产造成污染。厂区应当远离有污染的空气和水°等污染源的区域。
考点→现场查看生产环境，应当整洁、无积水和杂草。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对产品的生产造成污染。检查地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施和厂区的绿化，以及垃圾、闲置物品等的存放情况。
2.行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响°。
二、洁净度级别
3.应当根据所生产的无菌医疗器械的质量要求°，确定在相应级别洁净室(区)内进行生产的过程，避免生产中的污染。
考点→查看相关文件，是否明确了生产过程的洁净度级别;现场查看是否在相应级别洁净室(区)内进行生产，是否能避免生产中的污染。
4.空气洁净级别不同的洁净室(区)之间的静压差°应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。
考点→现场查看是否配备了指示压差的装置，空气石净级别不同的洁净室(区)之间以及洁净室(区)与室外大气的静压差是否符合要求。
5.必要时，相同洁净级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度°。
考点→现场查看相同洁净级别的不同功能区域(操作间)，污染程度高的区域应当与其相邻区域保持适当的压差梯度。
6.植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在
10,000级下的局部100级洁净室(区)内进行后续加工(如灌装封等)的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。
7.与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于100.000级洁净度级别。
8.与人体损伤°表面和粘膜接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于300,000级洁净度级别。
9.与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不需清汇
理即使用的初包装材料°，其生产环境洁净度级别的设置应当遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求;若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，应当在不低于300,000级洁净室(区)内生产。
10.对于有要求或采用无菌操作技术°加工的无菌医疗器械(包括医用材料)，应当在10,000级下的局部100级洁净室(区)内进行生产。
11.洁净工作服°清洗干燥间、洁具间、专用工位器具的末道清洁处理与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别，但不得低于300000级。无菌工作服ª的整理、灭菌后的贮存应当在10,000级洁净室(区)内。
12.洁净室(区)应当按照无菌医疗器械生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局，人流、物流走向应当合理。同一洁净室(区)内或相邻洁净室(区)间的生产操作不得互相交叉污染°。
考点→现场查看洁净室(区)的人流、物流走向是否合理，是否能够避免交叉污染。洁净室(区)和非洁净室°(区)之间应有缓冲设施。
13.洁净室(区)空气洁净度级别指标应当符合医疗器械相关行业标准的要求。
考点→查看环境检测报告,是否符合选定级别的标准(YY0033)要求。
三、洁净室(区)环境
14.洁净室(区)的温度和相对湿度°应当与产品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应当控制在18~28℃，相对湿度控制在45%~65%。
考点→现场查看温湿度装置及记录，是否符合要求。
15.进入洁净室(区)的管道、进回风口布局应当合理，水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具不得悬吊。
16.洁净室(区)内操作台应当光滑、平整、不脱落尘粒和纤维，不易积尘并便于清洁处理和消毒。
17.生产厂房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。
18.洁净室(区)的门、窗及安全门°应当密闭，洁净室(区)的门应当向洁净度高的方向开启，洁净室(区)的内表面应当便于清洁，不受清洁和消毒的影响。
19.100级的洁净室(区)内不得设置地漏。
20.在其他洁净室(区)内，水池或地漏应当有适当的设计和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌，同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。
21.洁净室(区)内使用的压缩空气°等工艺用气°均应当经过净化处理。
考点→现场查看工艺用气的净化处理装置及管路设置，工艺用气是否经过净化处理。
考点→现场查看工艺用气的净化处理装置及管路设置，工艺用气是否经过净化处理。
22.与产品使用表面直接接触的气体，其对产品的影响程度应当进行验证和控制，以适应所生产产品的要求。
考点→查看对与产品使用表面直接接触的气体对产品所造成的影响进行评价和验证的记录，是否根据评价和验证的结果规定了控制措施并实施。
23.洁净室(区)内的人数应当与洁净室(区)面积相适应。
考点→查看验证记录，是否对现场工作人员数量上限进行验证，确认能够满足洁净控制要求。核实现场工作人员数量并查看相关记录，不应超过验证时所确认的现场工作人员数量上限。
图片关键提示
体系核查主要目的:确认医疗器械注册申请人是否建立与产品实现过程相适应的质量管理体系，确保其在医疗器械全生命周期管理过程中有效运行，保证设计开发、生产等过程数据真实可靠、完整、可追溯，并与注册时提交的全部注册申报资料一致。
注册体考重点是:真实性和一致性的检查。
质量体系的建立与运行是否良好关乎产品注册的成败以及各个环节的合规。
现场体系考核关注要点
1、判定"严重不合格项"的五条标准
1. 体系运行中出现系统性失效，某一个（段）生产过程或管理系统基本没有质量管理的实施和控制，同样的错误多次重复的发生。
2. 体系运行出现区域性失效，某一部门（场所）基本没有质量管理的实施和控制，回避在体系管理之外。
3. 发现违反国家法律法规的具体事项。
4. 前次检查的“不合格”事项，重复发现，未得到纠正。
5. 发现已经发生或者可能会严重影响产品安全性或风险很高的不合格事项。
2、对于产品资料真实性的审查要点
1. 核查企业注册产品相关标准技术要求注册工艺等相关资料。
2. 核查产品所需的生产设备和检验仪器设备。
3. 核查产品设计和开发，原材料采购，生产和检验记录，留样等情况。
4. 对于不按注册工艺生产或者与工艺流程图相悖的，以及有足够证据证明送检产品不是自己生产的，可判定不通过核查。
3、对于专职检验人员的审查要点
1. 核查检验员的配备：按照检验规程要求，估算工作量和产品检验学科要求、计算人员配备，能不能胜任检验任务。
2. 核查检验员的培训：法律法规没有强制要求检验员必须经过哪一级别的单位培训，企业自己组织的岗位培训也可以，但必须有相关培训计划，实施记录和考核。相关检验员培训推荐：(含实操)2020版《中国药典》医疗器械无菌微生物检(化)验员规范化实验操作
3. 核查检验员的实际操作能力水平：通过现场面对面的询问，以及实际操作等进行现场考核。
4、对于与产品接触的人员健康档案的审查要点
1. 核查体检的项目及体检频次。
2. 核查体检是否在县级正规医疗单位进行，是否保存体检报告，是否逐一建立体检档案。
5、对于关键岗位人员任职资料的审查要点
1. 核查技术负责人、质量负责人、生产负责人的学历，相关专业，及工作经验的要求。
2. 虽然规范并未对这些人的专业进行具体要求，但审核员会核查企业的体系文件中是否明确了上述部门负责人的任职条件。
3. 任职说明书如有专业要求，审核员会根据文件要求核实，并通过提问等形式对其相关经验进行考核评价。
4. 核查企业是否对上述人员进行考核评价，并保存记录。
6、对于厂房和设施的审查要点
1. 核查场地面积是否与生产相适应，核查生产记录和清场记录。
2. 核查厂房布局是否与提报注册的布局图相符。
3. 核查企业全部注册产品数量及生产工艺要求。
4. 核查企业的生产场地布局图是否标明了净化等级、区域，多个车间是否有标明序号。
5. 核查企业是否按照工艺流程、注册提交的工艺进行生产工序设置。
6. 核查洁净厂房的检测要求。
7. 核查厂房与设施的维护记录。
7、对于设备的审查要点
1. 对照生产工艺流程图，核查企业是否配备对应的生产和检验设备，核查设备清单和生产设备。
2. 核查设备清单是否标注校准或检定类型，并核验是否根据标注操作。
3. 核查企业是否能够对手工计算和计算机计算的结果进行验证。
4. 核查企业检验人员是否有能力对失效的监测设备进行识别和检验结果的纠正。
5. 核查企业是否满足相关法规对监视和测量设备、设施的安装、维护、环境、使用的要求。
6. 核查企业的监视和检测设备的校准和检定证书是否在有效期限内。
7. 核查企业是否制定了工艺用水制度，是否明确需用水阶段，是否明确工艺用水的检测频率和取样点。
8、对于文件管理和记录的审查要点
1. 核查是否有文件记录的要求文件，是否对生产过程按要求进行了记录。
2. 核查企业是否及时对文件进行更新。
3. 核查企业的文件修订是否按程序进行。
4. 核查企业的作废文件是否有应有的标识，是否对其进行回收。
5. 核查企业是否对更新的文件及时发放。
6. 核查企业各部门在领用物料时是否有签字。
常见问题：（1）批生产记录、领料单记录等缺少原料的批号、设备编号、参数等重要信息；（2）记录存在修改随意，不签字，不注明日期等。
9、对于设计和开发的审查要点
主要从设计策划、设计输入、设计输出三个方面核查。
10、设计策划
设计策划是企业对将要设计和开发的产品进行的规划 ，主要核查设计策划的结果，主要核查以下内容是否合规。
1. 产品的设计和开发的目标，经济、市场目标分析。
2. 设计和开发中各部门的任务、职责、接口等，特别关注委托或者外包设计的任务、接口。
3. 在设计全过程中的评审阶段设置，包括：时机、阶段、评审人员、评审方法等。
4. 产品技术要求的编制以及实验过程的设定，所需要的测量手段和测量装置。
5. 产品验证的方式和方法，所引用的国家和行业强制标准。
6. 产品确认的方式和方法，确定是否采用临床试验或临床验证的方式。
7. 各设计活动阶段的时间安排。
常见问题：（1）没有设计策划资料（没有设计策划书、或者计划任务书、或者设计开发指令）；（2）设计开发的各阶段划分不明确；（3）设计开发中需要外包的工作没有明确表示；（4）设计开发中的风险管理活动没有明确表示。
11、设计输入
设计输入是对每个阶段或者过程要求的输入。主要核查企业在设计输入阶段是否有以下内容。
预期用途规定的功能、性能和安全要求、法规要求、风险管理控制措施和其他要求；对设计和开发输入应当进行评审并得到批准，保持相关记录。另外，设计输入后，要经过一系列的研究、实验和验证证明，所以设计输入是可以变更的。设计输入是一个组织的集体活动，所以设计输入要有评审、批准等相关记录。
常见问题：（1）没有设计输入文件；（2）设计输入文件没有经过评审、或者没有经过批准；（3）设计输出的结果与设计输入的文件相差甚远，没有保留进行更改的文件记录。
12、设计输出
设计输出应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等。设计输出应当得到批准，并保持相关记录。
设计输出是完成整个设计过程后的结果，是设计环节中质量体系有效性的重要证明，也是在注册过程中开展质量体系核查的实质内容。主要核查输出的以下内容。
1. 是否满足输入的要求。
2. 是否保留了采购、生产和服务的信息。
3. 是否设置了产品接受的准则。
4. 是否规定了产品使用安全、有效的特性。
13、对于采购的审查要点
1. 核查企业是否制定采购物料的验收准则。
2. 核查企业是否与供应商签订质量协议。
3. 核查企业对供应商的审计，选入标准、合格供应商、供货评价与再评价等。
4. 核查企业保留的采购记录。
14、对于生产工序的审查要点
1. 核查是否有生产工艺流程图，并比对注册提交的工艺。
2. 核查工艺流程图是否注明了关键工序、特殊工序、生产工序检验点等。
3. 核查流程图是否对重点采购物料进行注明。
4. 核查是否对相关特殊工序等工序进行了验证（不是所有的工序都要验证，如有些已经具有成熟的经验、或者具有参考教材和资料工序）。
5. 核查验证保留的方案、数据、结果记录，及形成的结果文件。
6. 核查企业是否建立清场的管理规定，以防止产品的交叉污染，并做好清场记录。
7. 核查生产剩余的原辅料（包括工艺用水等生产中使用的全部物料）的处理方式。
8. 核查企业在确认清场工作全部完成以后，是否详细填写了清场记录，并及时通知检查人员进行检查。
9. 核查需销毁的废品、废标签、废包装材料是否按有关规定处理。
10. 核查相关人员是否收集该批产品的各种记录，送交管理人员或下一工序。
11. 核查是否清除与该批产品有关的设备、容器上的标志。
12. 核查企业提供的对其所选用的灭菌方法或无菌加工技术进行分析、论证的文件，评价是否适宜于所生产的无菌医疗器械。
13. 核查灭菌过程确认的程序文件是否符合要求。
14. 核查企业在初次对产品进行灭菌前，是否对灭菌过程进行确认。
15. 核查企业在产品、灭菌设备、工艺参数等发生变化时是否对灭菌过程进行再确认。
16. 核查企业在灭菌过程或无菌加工过程中的确认是否符合相关标准的规定，记录或报告是否经过评审和批准。
17. 企业若采用无菌加工技术保证产品无菌，将核查企业是否按有关标准规定进行了工序模拟试验。
18. 核查企业是否保持了灭菌过程确认的记录。
常见问题：（1）没有明确关键工序、特殊工序；（2）生产过程中的质量检验点设置不合理；（3）特殊工序没有验证，所需控制的数据不清楚，数据来源不明确；（4）特殊工序控制的数据，与实际操作的数据不一致；（5）特殊工序需要控制的数据设置不科学；（6）图示的生产工序流程与实际生产情况不一致等。
关键工序的定义：（1）对成品的质量、性能、功能、寿命、可靠性及成本等有直接影响的工序；（2）产品重要质量特性形成的工序；（3）工艺复杂，质量容易波动，对工人技艺要求高或总是发生问题较多的工序。例如：金属切削加工、印刷刻度线、装配接线、安装调试、一般包装过程。
特殊工序定义：生产工序完成后，不能或难以由后续检测、监控加以验证的作业工序。如时间、温度、压力、配方等参数控制。这些参数决定了生产工序的质量，一般的后续检验很难直接发现问题。
15、对于质量控制的审查要点
1. 核查企业的技术要求的指标是否全部在原料检验、过程检验、出厂检验的项目中。
2. 核查原料检验、过程检验、出厂检验三个规程，查批检验记录。
3. 核查检验仪器的使用记录批检验记录、产品放行程序、条件和放行批准要求。
4. 核查企业的硬件设施、是否配备相应的人员和设备。如超净工作台、恒温培养箱、生化培养箱、压力蒸汽灭菌器、薄膜过滤设备、生物安全柜等。
