SYMVESS于2023年5月被美国食品药品监督管理局授予再生医学高级治疗（RMAT）指定，生物许可证申请（BLA）于2023年12月提交给美国食品药品监督管理局，2024年2月，美国食品药品监督管理局授予优先审查。2024年12月19日FDA已完全批准SYMVESS（脱细胞组织工程血管-tyod，直径6mm）上市。适应症为：当需要紧急血管重建以避免肢体截肢，以及自体静脉移植不可行时，替代动脉损伤血管。

图.humacyte人工血管产品培养器中培养示意图（左）、脱细胞血管（右）

血管损伤缺损可能导致残疾、肢体截肢和死亡。急性血管损伤通常发生在弥漫性组织损伤和伤口污染的环境中。自体静脉可以抵抗感染并且耐用，但是需要时间进行取材，可能会延迟血流再灌注，从而增加截肢风险。人工合成血管移植物存在感染风险高的缺点，远期通畅率低因此被作为二线治疗。

2018年9月至2024年1月，在美国和以色列的19个1级创伤中心和乌克兰的5家一线医院进行了两项开放标签、单臂、非随机化临床试验，包括1项前瞻性民用研究（CLN-PRO-V005 [V005]）和1次战区回顾性观察研究（CLN-PRO-V017 [V017]）（随访正在进行中）。患者有血管损伤，没有用于紧急血管重建的自体静脉，以及伤口感染的风险因素。

临床试验：两项开放性、单臂、非随机临床试验于2018年9月至2024年1月（随访仍在进行中）开展，其中包括1项前瞻性的民用研究（CLN-PRO-V005 [V005]）以及1项在战区进行的回顾性观察研究（CLN-PRO-V017 [V017]）。这些试验在美国和以色列的19家一级创伤中心以及乌克兰的5家前线医院展开。患者存在血管损伤情况，没有可用于紧急血运重建的自体静脉，并且有伤口感染的风险因素。

临床指标：主要临床终点：第30天的一级通畅率；次要临床终点包括截肢率、移植物感染率和患者存活率。

临床结果：V005和V017这两项研究分别评估了69名和17名患者，其中V005研究中有51名、V017研究中有16名患者存在四肢非医源性动脉损伤。大多数患者为男性（V005研究中为38人[占74.5%]；V017研究中为16人[占100%]），平均（标准差）年龄相近（V005研究中为33.5 [13.6]岁；V017研究中为34.2 [9.0]岁），平均（标准差）损伤严重程度评分也相近（V005研究中为20.8 [10.5]；V017研究中为20.1 [18.9]）。穿透性损伤占多数（V005研究中有29名患者[占56.9%]；V017研究中有14名患者[占87.5%]）。

通畅率：在V005和V017试验的第30天，ATEV一级通畅率分别为84.3%（95%置信区间，72.0% - 91.8%）和93.8%（95%置信区间，71.7% - 98.9%）；二级通畅率分别为90.2%（95%置信区间，79.0% - 95.7%）和93.8%（95%置信区间，71.7% - 98.9%）；

截肢率：分别为9.8%（95%置信区间，4.3% - 21.0%）和0%（95%置信区间，0.0% - 19.4%）；

感染率：分别为2.0%（95%置信区间，0.4% - 10.3%）和0%（95%置信区间，0.0% - 19.4%）；

死亡率：分别为5.9%（95%置信区间，2.0% - 15.9%）和0%（95%置信区间，0.0% - 19.4%）（无死亡归因于ATEV）。

第30天人工合成高分子血管的参照标准如下：二期通畅率为78.9%；截肢率为24.3%；感染率为8.4%；死亡率为3.4%。

人体动脉血管由内膜，中膜和外膜三层结构组成。不同大小和类型的血管，每层的厚度也有相应的变化。在这三层中主要由中膜层SMC，胶原蛋白和弹性蛋白纤维保证血管的机械强度和弹性。

内膜直接与血液接触，是由附着于基底膜的结缔组织床上的内皮细胞构成。内皮细胞层可以阻止凝血和补体因子的活化，并且抑制白细胞和血小板的粘附。此外还参与血管收缩扩张，生长和血管重塑的调节。

中膜是血管壁的中间层，主要由平滑肌细胞（SMC）组成，还有弹性组织层和少量胶原蛋白。中膜层有助于血管抵抗由血流和腔内压力的生理脉动引起的重复扩张和收缩。

外膜层由疏松结缔组织组成，以成纤维细胞为主，当血管受损伤时，成纤维细胞具有修复外膜的能力。

按照口径大小，人工血管分为大、中、小三种规格，10毫米以上的为大口径，介于6毫米和10毫米之间的为中等口径，小于6毫米的是小口径。下图为人体主要动脉血管直径范围。

应用涤纶、聚四氟乙烯、天然真丝等人造材料制备的大、中口径人工血管已经应用于临床，并取得了满意的效果；在SYMVESS获批之前还没有人工小口径(直径<6 mm)血管上市。主要原因：

1、血栓形成：小口径血管内血流速度相对较慢。根据泊肃叶定律血管半径越小，在相同压力差下，血流速度越慢。缓慢的血流容易导致血液中的成分，如血小板、凝血因子等在血管壁附近聚集；其次小口径血管替代物的材料表面性质对血栓形成有很大影响。如果材料表面不够光滑，会增加血小板的黏附几率；

2、顺应性匹配：天然小口径血管具有良好的顺应性，能够随着心脏的搏动和血流的周期性变化而扩张和收缩。而人工小口径血管替代品往往难以达到这种顺应性要求，在血管吻合处，由于人工血管和天然血管的顺应性差异，可能会产生湍流。根据流体力学原理，湍流会增加血流阻力，同时也会增加血小板与血管壁接触的机会，从而增加血栓形成的风险；

3、小口径动脉血管在体内要承受一定的压力，尤其是动脉血管，虽然血压绝对值可能低于大动脉，但其较小的管径，血管壁所承受的压力相对较大。要求血管替代材料具有足够的强度，以防止血管破裂。然而，在保证强度的同时，还要兼顾材料的柔韧性和其他性能，如缝合性能等，这增加了材料设计和制造的难度。

Humacyte公司解决方案如下图所示：

Humacyte公司其他产品线包括血液透析中的动静脉通道、外周动脉疾病（PAD）、冠状动脉搭桥移植（CABG）和小儿心脏手术。进度如下所示：

脱细胞组织工程血管几个主要关注点：

种子细胞：细胞来源问题以及数量问题，其次是细胞衰老问题，可获得性，只有保证足够的细胞数量才能保证细胞外基质的形成能力，细胞质量同样需要关注，传代能力，分泌能力。Humacyte采用人源动脉平滑肌细胞；

支架材料：在血管构建早期需要使细胞容易粘附生长，核心关注点：支架的孔隙率，降解性能，以及批量制备化方法，保证质量均一稳定；Humacyte采用PGA材料，体外培养8周左右降解完成；

培养技术：体外生物培养器设计，模拟自然血管生理环境，力学加载频率以及力学加载强度；

脱细胞后相关技术：脱细胞完全减少免疫排斥反应；脱细胞后支架的材料力学性能要维持一定的压力从而承受动脉压；脱细胞后支架材料如何保存，以及使用的保存液；最后是血管材料血液接触面的处理保持抗凝；

组织工程小口径血管的未来应用：1、外周血管旁路移植术；2、血管创伤（缺损≥2cm）；3、血液透析血管通路；4、冠状动脉旁路移植。

在全球及中国人工血管市场中，德国企业迈柯唯（Maquet）、日本企业泰尔茂（Terumo）分别占据70%、20%的份额，被美国企业戈尔（W. L. Gore & Associates）、巴德（BCR），国内获批产品凤毛麟角，在3年特殊时期，部分医生发布视频宣称由于产品进口问题不能及时对患者进行治疗。

2022年江苏百优达人工血管获批用于主动脉及其分支血管的置换或旁路手术。2024年12月16日，百优达子公司畅迪医疗获批人工血管适用于动静脉瘘的建立，即建立一个能够耐受反复穿刺、血流量充足的血管通路，以满足血液透析的需求。产品为多层结构，在膨体聚四氟乙烯（ePTFE）内层和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）编结物外层之间，有加强型聚丙烯（PP）支撑环和硅胶层。

部分国内公司在研产品以及科研产品总结如下：

参考文献：

[1]JAMA Surg. 2024 Nov 20:e244893. 

[2]J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017 Dec;26(12):2695-2699.

[3]Circulation. 2003 Jan 7;107(1):139-46.

[4]秦怡博.心血管生物材料的组织再生过程研究[D].北京协和医学院,2019.

[5]资料来源：公开资料整理

[6]资料来源：文献以及行业会议公开资料整理