前言

笔者所在公司为一家小分子原料药研发和生产企业。近年来，我们多次将批准后变更管理方案（PACMP，美国称之为可比性协议Comparability Protocols，简称CP）应用于原料药DMF提交和CEP申请。

PACMP 作为一种有效的CMC变更管理工具，为变更所需要的研究计划和可接受标准提供了可预测性，降低了变更实施风险，加速了变更的药政审批进程。

正因为感觉这个工具非常不错，故而希望将个人有限的经验介绍给大家。

PACMP 简介[1]

PACMP 是一种监管工具，是在CMC变更实施前向监管方提交一个变更管理方案，该方案一经监管方批准后，即等于MAH与监管方就变更研究计划、可接受标准及完成研究后的注册等级达成协议。MAH完成研究后，即可根据该协议提交变更注册。

也就是说，一个PACMP涉及两个步骤：

步骤 1：提交一份书面方案，描述拟定变更、变更理由、风险管理措施、评估变更影响的拟定研究和可接受标准、其他需要满足的条件（例如，确认已批准的标准没有变更）、拟定的变更申报类别以及任何其他支持性信息。

拟定的变更申报类别通常较正常提交至少低一个级别，如将MAJ降低至MIN或IN。

该方案在实施之前由监管机构审查和批准。

步骤 2：实施方案中列出的测试和研究。如果得到的结果/数据符合方案中的可接受标准并且满足其他条件，MAH 根据已批准方案中的申报类别，在变更实施前，向监管方提交注册资料或年报。

如果不符合方案中的可接受标准和/或其他条件，则无法采用此方式实施变更，而应按正常程序提交变更。

在 PACMP 步骤 1 中未预期的重大生产工艺或控制变更（例如，单元操作顺序的变更）不能作为步骤 2 的一部分实施。然而，如果经论证合理，与拟定变更相关的未预期的工艺或控制方面的轻微修改且不影响方案的技术原则时，通常可以认为在范围内。

PACMP可以在原始申请中提出，也可以同其他变更一起提出，或单独提出。一次申请可以同时提交多个PACMP，一份PACMP可以包含多个变更，但同一PACMP中的变更应该是相互关联的，或者说放在一起更有利于监管方评估。

PACMP通常需要表明是一次性的如纯化工艺变更，还是会在产品整个生命周期内使用如起始物料供应商变更。

按照PACMP实施变更之前，应确保PACMP在实施的时候原有的风险评估和控制手段是继续适用的，如果不适用应该提出PACMP变更，或按正常程序提交注册。如PACMP批准后，亚硝胺杂质相关指南发生了变更，原有亚硝胺杂质风险评估和控制不到位，原有PACMP就是不适用的。

哪些变更适合提出PACMP？哪些不适合提出PACMP？[2]

不适合包含在PACMP中的变更包括那些可能会导致产品质量风险不可以接受或不确定的变更，如：

未具体说明的CMC变更计划（例如，仅仅提出“修改工艺过程”，而无具体的修订内容的变更）；

对难以表征的产品的变更，其对产品质量的影响无法通过预先定义的测试、研究、分析程序和接受标准来确定；

需要通过非临床安全性试验、药代动力学/药效学试验或临床安全性或有效性研究来支持的数据以评估变更影响的变更（例如，需要为评估新杂质而进行毒理学研究，为评估某些制剂变更而进行体内生物等效性研究）；

需要修改有关药品标签中安全性或有效性内容的变更；

将原料药供应商更改为监管方尚未批准的药品中使用的；

需要提交IND资料的变更。

经验与教训

笔者所在公司近年向监管方提交了多个PACMP，典型案例如下：

1、FDA原料药生产场地关联发酵生产工艺变更

变更范围包括生产场地、工艺参数，包括培养基成分、丙酸补料方式、种子扩大培养步骤、制备色谱的填料、结晶溶剂等；

变更理由是增加原料药供应的稳健性。

待研究内容包括菌株基因测序、中间产品和终产品杂质谱研究、分析方法的适用性研究等；

可接受标准和注册申报级别：分离纯化后的3个批次中间体杂质谱相同，注册级别为年报；如果中间体杂质不一致，终产品杂质谱相同，注册级别为CBE-0；终产品杂质谱不一致，变更级别为PAS。

2、CEP起始物料酸根变更变化关联起始物料生产商和生产工艺变更

起始物料某生物碱来源于植物，酸根拟从酒石酸变更为游离碱，理由是虽然酒石酸盐更稳定，但原料药生产过程包括将酒石酸盐变为游离碱过程，公司拟自产起始物料，省掉起始物料中由游离碱变为酒石酸盐的过程，可以立即将游离碱转化为中间体，而中间体是稳定的，变更节省起始物料和原料药生产步骤，不会带来杂质风险。

已有经验包括小试杂质追踪试验，结果表明终产品杂质谱等同。

待研究内容包括3个商业批中间体及终产品有机杂质、残留溶剂、元素杂质、黄曲霉毒素和农药残留研究，及检验方法适用性研究。

可接受标准及注册申报级别：中间体及终产品有机杂质符合原注册标准，没有新杂质（超过鉴定限），残留溶剂、元素杂质、黄曲霉毒素和农药残留符合相关指导原则，申报级别为IN；否则为MAJ。

3、CEP复验期变更

某发酵来源的原料药，提交CEP前生产了3批，长期稳定性3批36个月和加速稳定性3批6个月结果表明，所有考察项目均未发生显著变化，符合可接受标准。拟申报的生产工艺变更了菌种、发酵工艺参数和精制纯化工艺。

CEP申请无拟申报生产工艺批次的稳定性数据，未申请复验期，但提出了复验期PACMP，拟在获得6个月加速和长期稳定性试验后，稳定性趋势不比变更前差，即根据《EMA-上市许可变更申请的稳定性试验指南》以IN的方式申请36月复验期。

根据我们以往的经验，FDA和EDQM在审核PACMP中可能提出的问题包括：多个变更是否具有关联性、变更描述不够详细无法评估等。

主要参考文献

[1] ICH Q12及其附件

[2] FDA-Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA

[3]EMA-Questions and answers on post approval change management protocols