摘 要

国家药品监督管理局于2023年成为国际药品检查合作组织（PIC/S）的正式申请者，药品生产质量管理规范附录以及检查备忘录均是PIC/S的关键文件。本文通过对PIC/S临床试验用药品附录进行简要概述，并基于对检查备忘录的历史沿革、框架机构以及主要内容进行分析，对PIC/S临床试验用药品附录及检查备忘录重点关注内容进行探讨，为检查工作提供参考。

在国际药品检查合作组织（PIC/S）的标准与指南体系中，《药品生产质量管理规范》（GMP）正文及附录共22个，其中第 13 个附录为《临床试验药品的生产》，专门对临床试验用药品的生产质量管理提出了要求。同时，检查备忘录主要为GMP检查员提供指导建议，对 PIC/S 检查备忘录的应用或培训也是PIC/S评估申请加入机构所列项目的内容之一。现行PIC/S 检查备忘录共有 10份，分别针对设施、生物技术、包装、临床试验用药品GMP特殊性、质量控制实验室、医用气体、原料药、质量风险管理实施评估、共线生产交叉污染、血液机构（包括医院血库）和血浆仓库等方面。

对PIC/S临床试验用药品附录及检查备忘录的分析，有助于了解对临床试验用药品生产质量管理的关注点，为检查员对临床试验用药品检查提供参考，为临床试验用药品制备企业提高生产质量管理能力提供借鉴。

1、 PIC/S临床试验用药品附录

1.1PIC/S临床试验用药品附录概述

PIC/S GMP附录最早发布于2017-01-01，后续经历多次修订，现行版本为2023-08-25修订。PIC/S临床试验用药品附录共13个章节。在引言章节中，指出在遵守PIC/S临床试验用药品附录基础上，PIC/S其他附录也应予以考虑遵守。在范围章节中，明确了指南的适用范围，即人用临床试验药品的制造或进口，同时也明确了临床试验用药品附录不适用的几种情况，如药物的使用前配制、在医疗机构重新包装或重新贴签、在医疗机构制备放射性诊断试验用药品、在医疗机构制备临床试验药品。

在药品质量体系章节中，强调了制造商应设计、建立和验证一个有着书面程序的质量体系，同时要全面控制和追踪产品在开发过程中发生的变化。供应商的选择、资格认证、批准和维护，以及物料采购和验收过程，都应作为药品质量体系的一部分进行记录，以确保供应链的完整性并防范假冒产品。在人员章节中，所有参与临床试验药品的制造、进口、储存或处理的人员都应接受特定要求的适当培训。在设施和设备章节中，强调由于临床试验药品的毒性、效力或致敏性尚不完全了解，因此需要有防止污染和交叉污染的举措和手段。

在文件章节中，主要包含规格和指令、订单、制造配方和加工指令、包装指令、批生产记录共5个部分，重点强调文件规定的可操作性以及可追溯性。在生产章节中，主要包含包装材料、生产操作、修改对照药品、盲法操作、包装、标签共6个部分，其中包装材料重点强调防止不同的包装材料带来的意外揭盲；生产操作部分阐述了虽然临床试验用药品的生产不需要进行常规的工艺验证，但仍应根据产品开发阶段进行适当的全面验证，同时强调临床试验用无菌药品灌装在批量较小的情况下采用手动灌装、手动加塞时对于无菌模拟验证的挑战及要求；在修改对照药品部分，重点阐述要证明修改包装的操作不会对产品质量造成影响；在盲法操作部分，强调了特殊情况的快速揭盲以及制定合适的效期；包装部分主要防止不同产品的混淆以及设盲产品的控制；标签部分阐述了标签中需要描述的内容以及重新贴签的要求。

在质量控制章节中，制造商应建立和维护一个质量控制系统，该系统应由具有适当资格并独立于生产的人员负责。在批次放行章节中，临床试验用药品的放行应在授权人证明已满足相关要求后进行。授权人应考虑产品规格文件中的信息，以评估特定批次的适用性和放行。在外包章节中，讨论了外包活动应签署书面合同，并符合PIC/S GMP指南第一部分第7章的原则。在投诉章节中，应有书面程序描述在制造、储存或进口地点收到投诉时采取的行动。所有投诉都应记录和评估，以确定其是否存在潜在的质量缺陷或其他问题。在召回和退货章节中，主要包含召回、退货以及销毁共3个部分。

在术语表章节中，定义了如盲法、临床试验、对照产品、有效期、临床试验用药品、研究者、制造商/进口商、生产、订单、产品规格文件、随机化、监管放行、运输等关键术语。

1.2与我国临床试验用药品附录对比

2020年发布实施的《药品注册管理办法》（市场总局令27号）中规定“药物临床试验用药品的管理应当符合药物临床试验质量管理规范（good clinical practice, GCP）的有关要求”，同时《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号公告）中也规定“试验药物的制备应当符合临床试验用药品生产质量管理相关要求”。我国于2022-05-27正式发布公告，将《临床试验用药品（试行）》附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，自2022-07-01起施行。

PIC/S临床试验用药品附录与我国临床试验用药品附录章节相比，我国共14个章节，其内容二者基本一致，从章节模块划分上对比，2个附录都包含了范围、质量体系、人员、厂房与设施设备、文件管理、生产、质量控制、放行、投诉与召回等章节条款。我国临床药品附录缺少外包运营章节条款，但是我国GMP正文中有委托生产与委托检验章节可以与外包运营章节相对应。我国临床药品附录还单独设有物料管理、发运章节，规定了原辅料及包装材料质量标准建立的具体要求。对于临床试验用药品制备所用原辅料及包装材料提出了检查、检验、放行的要求。

2、 PIC/S临床试验用药品检查备忘录分析

现行版的PIC/S临床试验用药品检查备忘录是于2007年9月发布实行（PI021-2），目的在于提供了一种标准化的方法，供检查员在对用于人体临床试验的药品的生产和包装场地进行检查。该备忘录主要包含6个部分：①文件历史，该备忘录的最初版本于2005-09-13获批，并于2006-01-01生效；②介绍，该部分明确临床试验用药品的生产必须符合GMP的原则和指南，同时也指出临床试验设计的多样性而带来更大的风险；③目的，为检查员评估临床试验用药品的生产、包装和贴签场地提供指导，同时旨在维持PIC/S成员国的高标准质量保证，并使用统一的检查方法；④范围，明确了向受试者提供的受试品、安慰剂或对照品以外的产品，均不属于临床试验用药品的检查范畴；⑤修订历史；⑥备忘录的一般问题。

PIC/S临床试验用药品检查备忘录共有75个问题，除外包章节之外，基本涉及附录13的各个章节，问题分布如下：质量管理体系章节3个问题，人员章节3个问题，设施和设备章节4个问题，文件章节17个问题，生产章节22个问题，质量控制章节5个问题，批次放行章节11个问题，投诉章节2个问题，召回和退货章节8个问题。

在药品质量执行体系方面，PIC/S要求检查员重点关注针对临床试验用药品的质量体系对于GMP及GMP附录的适用性，以及质量标准和生产指令的可控性和可追溯性。

在人员方面，备忘录中重点考察临床试验用药品的培训、培训效果，以及人员对于药物研发和临床试验的了解程度。

在设施设备方面，防止污染及交叉污染是重中之重。基于对于临床试验用药品的有限认识，防止交叉污染采取了哪些特殊的措施进行控制，以及相关设计、检查/测试方法、可接受限度以及清洁溶剂的选择是否与临床试验用药品适配等问题，是PIC/S重点关注的方面。在文件方面，PIC/S备忘录中针对文件章节涉及的问题较多，其中，质量标准和说明4个问题，指令1个问题，产品质量标准文件3个问题，生产配方和工艺指令2个问题，包装说明4个问题，加工、检验和包装批记录3个问题。针对不同的文件分别提出了不同的关注点，但对于文件制定的明确性以及可追溯性上有着相同的要求。在质量标准和说明部分，重点关注此类文件对于产品知识覆盖的全面性，以及当文件进行升版更新时法规的适配性、对产品造成影响的评估以及记录和文件的可追溯性。在指令部分，重点关注指令的正式授权以及准确程度。在产品质量标准文件（PSF）部分，重点关注标准的可追溯性，以及内容是否能够满足临床试验用药品附录的要求，并且是否作为临床试验用药品放行的依据。在生产配方和工艺指令部分，重点关注指令的明确性，以及能否给临床试验用药品的生产提供详细的指导。在包装说明部分，重点关注包装说明详细程度、物料平衡，以及发生偏差的调查。在加工、检验和包装批记录部分，重点关注批生产记录详细程度、变更，以及文件保留时限。

在生产方面，PIC/S备忘录中针对该章节涉及的问题最多。在包装材料部分共2个问题，重点关注包材的检查，以及防止由于使用不同批次包装材料的外观变化而发生意外揭盲。在生产操作部分共8个问题，重点关于关键工艺参数及过程控制的书面规定、关键人员对于生产过程的熟悉程度、厂房设施设备的验证，同时还重点列出了无菌产品的生产操作中需着重考虑的问题，包括灭菌程度、灭活/去除病毒和其他生物来源的杂质、培养基灌装以及人员无菌操作等方面。在对照药品部分共2个问题，重点关注对照药品经过重新包装后是否会影响其原始的质量特征，以及使用期限。在设盲操作部分共2个问题，重点关注盲法状态的保持，以及紧急情况下的快速揭盲。在随机编码部分共2个问题，重点关注随机编码的书面规程、相关记录，以及编码破解机制。在包装部分共5个问题，重点关注当包装过程中需要在同一时间处理不同产品时，人员、规程、设备等是否能够达到要求，以及采取哪些措施避免贴错标签，特别是对于外观相似的“盲法”产品。在标签部分共1个问题，重点关于标签与法规的适用性，以及是否满足临床试验用药品附录的要求。

在质量控制方面，重点关注每批次符合其质量标准情况、质量控制的书面规程、设盲的有效性、样品的留样，以及留样数量能否满足调查鉴别的要求。在批次放行方面，其中关于批次放行共涉及3个问题，关于运输共涉及8个问题。

在批次放行部分，重点关注放行的程序要求、放行前是否按照临床试验用药品附录规定的内容进行审核，以及申办者是否就包装或贴签在研究者场地进行的问题征求授权人的意见等方面。在运输方面，重点关注发运的书面规程、货物清单、发运的记录的审核，以及重新贴签的可追溯性。

在投诉方面，重点关注产品质量有关的调查情况以及调查结论的共享情况，并且关注传达调查结论的书面规程。

在召回与退货方面，在召回部分共涉及3个问题，主要考察召回的书面规程，以及书面规程中规定的申办方和监察员的职责等；在退货部分共涉及2个问题，主要考察退货的书面规程，以及退回的临床试验用药品放置于专用区域和记录；在销毁部分共涉及3个问题，主要考察销毁的书面规程，并且书面规程应当规定偏差的充分调查，以及发出与收回的平衡计算，另外销毁应当有记录并且能够提供证明以检查销毁的数量等。

3、 讨 论

3.1临床试验用药品的特点

与获批上市的药品相比，临床试验用药品有着更大的潜在风险。由于临床试验设计的多样性，与之相关的因需要进行随机和双盲实验而要求包装设计的变化，增加了产品的交叉污染和混淆风险。此外，对于产品的了解与认识的欠缺，生产工艺验证不完善且生产规模小、批次少以及重新包装等带来复杂性等问题，也增加了临床试验用药品的风险。临床试验用药品附录旨在确保受试者免于处在风险当中，并且临床试验的结果不会受到因生产不合格而导致的安全性、质量或有效性不足的影响，同时还旨在确保相同或不同临床试验中使用的相同临床试验用药品批次之间的一致性。因此，为降低临床试验用药品在生产环节引入的风险，保障受试者安全，避免生产环节的差错对药品研发形成干扰，确保临床试验结果可靠、有效，临床试验用药品的生产应该遵循药品GMP的通用原则。与此同时，临床试验仍处于药品研发阶段，其多变性、探索性特点决定了临床试验用药品的生产质量管理应该充分考虑药品研发规律，尤其对于创新药和部分改良型新药的研发，需要历经复杂的临床试验，而不同阶段的试验目的、受试者规模、风险来源均有所不同，更应该基于科学基础上，有效控制产品风险，保障受试者安全。

3.2实施现场检查的必要性

欧盟《关于人用药品临床试验质量管理规范》的第15条规定：“为了证明符合GCP和GMP标准，各成员国应当指派检查员到与临床试验相关的地点实施检查，尤其是试验地点、临床研究用药品的制造地点，以及任何临床试验分析的实验室等”。对临床试验用药品实施现场检查，一方面有利于保障临床试验的质量，保护临床受试者的权益；另一方面，也能够监督指导临床试验用药品制备检验等更加规范合规。

3.3PIC/S检查备忘录的优势

从PIC/S的临床试验用药品附录和检查备忘录中可以看出，临床试验用药品的制备和质量控制总体上遵循GMP的相关基本原则，最大限度降低制备环节污染及交叉污染、混淆和差错的风险，确保临床试验用药品质量。基于临床试验用药品的特殊性，以及      其不同研发阶段的特点和临床试验设计的要求等，在保证受试者安全且不影响临床试验质量的前提下，PIC/S对制备和质量控制作出了相应的特殊规定，多个章节均强调了书面规程的可操作性，并确保相关熟悉临床试验药品的人员能够遵循书面规程。针对临床试验的多变性，也从质量管理体系、制备生产以及文件管理等多方面强调针对变更的评估、记录以及审核的重要性。临床试验通常涉及多方合作，PIC/S也对于多方的知识更新的对称性上进行了要求。在制备方面涉及设盲、重新包装以及贴签等操作，也做出了相应的要求，同时对于无菌临床试验用产品也进行了专门的考量。

PIC/S检查备忘录可以用于检查准备阶段及现场检查时对检查员在部分检查内容中提醒与备忘，同时也可以用于检查员的培训，特别是对于新从事药品检查工作人员的培训。在PIC/S临床试验用药品附录和检查备忘录中可以看出，其检查备忘录和附录能够很好地前后呼应，有助于让检查员快速掌握相关要求的要点。在此基础上，通过检查实践，不断丰富细化知识层面，使得检查更加具有针对性，有助于检查员队伍整体专业能力与检查技巧的提升。