近期首都医科大学宣武医院吉训明院士和北京大学郑玉峰教授在科爱创办的期刊Bioactive Materials上联合发表研究文章：血管内植入镁材料释放的Mg2+/H2对缺血性脑损伤的神经保护作用研究。本研究创新性地将可降解镁植入物用于急性梗死性卒中治疗，以评估研发“可生物降解神经保护支架”的可行性，一方面在体外证明了镁降解产生的Mg2+/H2对梗死性卒中细胞模型有协同保护作用，另一方面在体内证明了血管内植入镁材料可以促进梗死性卒中动物模型的神经功能恢复，保护脑组织完整性。本研究首次对“可生物降解神经保护支架”理念进行前瞻性验证，为未来新型脑血管支架的功能设计提供启示，也为急性梗死性卒中的治疗提供了一种前景广阔的疗法。

寻求对急性梗死性卒中(AIS)的有效神经保护一直困扰着临床医生。由于缺血/再灌注(I/R)损伤，超过一半的患者在再通治疗后预后不佳。其中，颅内动脉粥样硬化导致的大血管闭塞占AIS病例的15–35%，大多数患者需要在血栓切除术后植入支架以实现完全再通。因此，将再通治疗与神经保护治疗相结合以减轻I/R损伤是至关重要的。

针对上述问题，本研究利用可生物降解的金属镁能够产生和释放神经保护物质Mg2+/H2，创新性地将可降解镁植入物用于急性梗死性卒中治疗，以评估“可生物降解神经保护支架”的可行性(图1)。

图1 生物可降解神经保护支架的概念原理以及MCAO大鼠验证实施策略

一、颈总动脉中镁丝腐蚀的计算模拟

在实验之前，使用计算模型模拟和分析了植入颈总动脉(CCA)的镁金属中Mg2+/H2的释放模式，并证实了Mg2+/H2的快速初始释放(图2)。

图2 颈总动脉内镁丝腐蚀的计算模型

二、体外细胞毒性和神经保护分析

将镁金属浸入培养基中后，证实了Mg2+/H2的存在，并利用浸提培养基培养氧葡萄糖剥夺/复氧(OGD/R)损伤的神经元细胞，观察到镁金属降解的神经保护潜力。其神经保护作用源于Mg2+和H2对ROS产生和Ca2+超载的协同抑制作用(图3)。

图3 金属镁提取物对OGD损伤细胞的体外神经保护作用

三、镁丝的体内神经功能保护作用与脑完整性保护作用

鉴于镁降解产物的体外神经保护作用，在缺血后和再灌注开始时将镁丝植入大鼠颈总动脉，以评估其对体内再灌注损伤的保护作用。行为测试结果表明，镁丝植入可以保护受损的神经功能(图4)。组织学测试结果表明，镁丝植入可以保护神经细胞，减少血脑屏障破坏，促进脑血流恢复(图5)。

图4 在体镁丝对缺血性损伤的神经保护作用

图5 在缺血/再灌注损伤后7天，Mg丝可维持脑完整性，提高脑血流(CBF)

四、镁丝的体内腐蚀评价

在分析提取的镁丝后，观察到植入后第一天的体内快速腐蚀(图6)。这种腐蚀模式很重要，因为它与AIS的最佳处理窗口一致。

图6 基于Micro-CT和SEM的镁丝的体内腐蚀评价

五、体内Mg2+、H2、ROS和Ca2+浓度

对血液和脑中Mg2+和H2浓度的提升进行了测定和推断，还对脑中的ROS和Ca2+浓度进行的测定，这进一步证实了Mg2+/H2具有体内神经保护作用，其保护作用是通过降低脑中ROS的产生和Ca2+超载实现的(图7)。

图7 体内血和脑中的Mg2+、H2、活性氧(ROS)和Ca2+浓度

本研究重要性在于，这是首次对“可生物降解神经保护支架”进行前瞻性验证，为未来新型脑血管支架的功能设计提供启示，也为急性梗死性卒中的治疗提供了一种前景广阔的疗法。此外，还提出了一种新的体内神经相容性评估脑模型。基于短暂大脑中动脉缺血(MCAO)大鼠模型，创建了一种结合MCAO技术的金属丝插入方法，以进行可生物降解镁金属的体内神经活动。这种方法新颖，适用于脑组织上其他可降解材料的生物相容性评估。此外，作为镁合金的主要降解产物，H2分子在金属植入后也通过化学气相分析技术在大鼠血液中检测到。通过OGD/R损伤的神经元细胞和大鼠模型验证了Mg2+/H2的协同神经保护作用。

原文信息

Yang Zhang, Hongkang Zhang, Miaowen Jiang, Xiaofeng Cao, Xiaoxiao Ge, Baoying Song, Jing Lan, Wenhao Zhou, Zhengfei Qi, Xuenan Gu, Juzhe Liu, Yufeng Zheng, Ming Li, Xunming Ji, Neuroprotection on ischemic brain injury by Mg2+/H2 released from endovascular Mg implant. Bioactive Materials, 42 (2024) 124-139. 

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.08.019.