一、概述

注射用冻干粉系指原料药与适宜辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。以冷冻干燥法制备的注射用无菌粉末，也可称为注射用冻干制剂。

下文主要根据美国食品药品监督管理局（FDA）对某注射用冻干粉针剂的缺陷信来探讨注射用冻干粉针剂的生产工艺关注点，以期对同种剂型产品的申报有一定帮助。

二、案例分析

简单介绍一下FDA的审评流程：FDA对仿制药的审评周期一般为10个月，其在审评过程中会有不同层级的缺陷信，其缺陷信种类分为Information Requests (IR)、Discipline Review Letters (DRL)和Complete Response Letter（CR）。

某注射用冻干粉针剂，FDA在审评过程中针对其生产工艺发出10来个 IR缺陷，主要针对批生产记录的完整性等展开发补，具体缺陷信就不再一一描述，挑选几个国内也比较关注的问题进行讨论，具体阐述如下：

1、可见异物

冻干和轧盖完成后，会对小瓶进行100%目视检查。冻干粉针剂可能会掩盖固体基质中任何可见异物的存在。考虑到这一问题，同时为了符合USP<1790>的相关要求，除了对冻干粉进行100%的可见异物检查外，还应提供其他额外的可见异物检查情况，如复溶后样品的可见异物检查等。同时根据实际情况更新批生产记录。

关于可见异物，中国和美国在概念上可能有所不同。中国药典指出，可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。如有可见异物，不得使用。

FDA于2021年12月发布了一篇关于注射剂可见异物的行业指南，即《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》，其中对可见异物有了更加详细的规定。该指南将可见异物分为3类（固有异物、内源性异物及外源性异物），①固有异物是指作为产品特性所固有的异物；②内源性异物是指来自于生产设备、产品处方或容器系统的异物；③外源性异物是指源于生产环境且属于生产工艺之外的异物。某已获批注射液的性状描述为：无色澄明液体，可能含有与产品相关的半透明或白色小颗粒。该产品的性状描述提示其可见异物可能会存在一定风险，监管机构可能会要求申请人明确可见异物属于哪一类，是固有的、内源性的还是外源性的。如为外源性可见异物，那么该产品的产生质量问题的风险较高，提示申请人关注可能存在的微生物污染或其它的GMP问题。即使是固有异物或内源性异物，生产商也应关注稳定性期间可能导致的异物尺寸或数量增加。

2、过量灌装问题

拟定的最低装量不足以达到复溶后的标示浓度，故要求申请人重新评估装量标准，如装量发生变更，请提供变更依据，同时根据变更后的实际情况更新工艺描述。

申请人按照FDA的发补要求，对该产品进行了过量灌装，其过量灌装情况完全符合国内的《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》指南要求，可以看出在过量灌装方面，中美要求是基本一致的。

但是，根据《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》的相关要求，一般情况下，仿制产品均是需要过量灌装的。在这种情况下，可能会出现这样一种情况：早期获批的参比制剂未过量灌装，但目前所申报的仿制产品按照现行技术要求是需要过量灌装的，是否会引起安全性问题尚未可知，需要进一步探讨，尤其针对窄窗治疗药物。

3、滤器、管道及灌装针的冲洗是否充分

在线过滤器、管道和填充针的冲洗不足可能会增加预完整性测试后过滤器中残留水稀释产品的风险，这可能会导致含量测定值降低，特别是对于早期灌装的产品。FDA给出的建议是在过滤/灌装操作之前进行充分的冲洗，以降低散装溶液稀释的风险，同时根据上述信息更新批生产记录。

这与中国的要求也基本一致，产品的工艺描述中一般会规定一个冲洗弃去体积，以保证产品的含量符合要求。

4、灌装量的过程中检查

本品的过程中控制包括灌装量，其取样频率规定为3%（大约相当于每1分钟检查一次）。FDA要求申请人明确a）在商业化生产的灌装线上使用多少个灌装针或喷嘴。b）每个喷嘴将取样多少个小瓶进行灌装体积/重量检查。同时相应的完善批生产记录。

FDA要求申请人完善灌装量过程中控制的详细取样信息，可见灌装量对保证产品临床使用的有效性和安全性至关重要；同时，细化批生产记录能够更好地保证操作的一致性，更好保证产品质量。

5、冻干终点及密封性检测

FDA关于冻干终点的IR缺陷描述为：找到任何用于进行压力上升测试以监测冻干过程终点的信息。为确保商业批次的质量，需对压力上升试验/冻干终点进行过程控制。根据实际情况完善批生产记录。

关于密封性检测的IR缺陷描述为：未找到任何关于产品密封性检查的过程控制（IPC）方法，请提供小瓶密封性测试的过程控制方法和取样计划。根据实际情况完善批生产记录。

我国也有相关要求，即关于描述参数应全面详细，确保生产工艺的可操作性。关于密封性需严格按照《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》进行研究，同时拟定密封性检测方法的灵敏度需高于微生物限度，并根据实际研究验证情况提供详细的包装密封性测定方法。

三、小结

FDA关注无菌冻干粉针剂批生产记录的详尽性，根据实际工艺研究情况细化批生产记录的详细操作过程，确保工艺的重现性和稳定性。同时对可见异物、包装密封性及过量灌装等均有相应的要求，以确保产品的安全有效。我国的相关要求基本与FDA一致，通过本文的探讨，期望对业界有一定的启示作用。

四、参考文献

1、中国药典四部通则0102

2、FDA. Inspection of Injectable Products for Visible Particulates: Draft Guidance for Industry

3、《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》

4、《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》