国家食品药品监督管理总局于2014 年6 月1日正式实施了《医疗器械监督管理条例》（2014，国务院令650 号）（ 以下简称“ 条例”）， 并于2014 年10 月1 日正式实施了《医疗器械注册管理办法》（2014 年，局令4 号）（以下简称“办法”）和《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局2014 年第43 号）（以下简称43 号公告）。在“条例”和“办法”中均明确提出“申请第二类、第三类医疗器械产品注册应当提交临床评价资料”，在43 号公告中还明确提出医疗器械注册申报资料包括：生物相容性评价研究，即：医疗器械生物学评价研究资料。下面就如何开展医疗器械临床评价与生物学评价进行探讨：

1.医疗器械临床评价

       医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。

       临床评价应对产品的适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。根据《医疗器械临床评价技术指导原则》，医疗器械临床评价具体分为：

1.1 列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称《目录》）产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。

1.2 通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，注册申请人需首先将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比，证明二者之间基本等同。与每一个同品种医疗器械进行对比的内容包括定性和定量数据、验证和确认结果，应详述二者的相同性和差异性，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/ 或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。

1.3 注册申报中存在问题：

      （1）未提供同品种医疗器械投诉及不良事件数量、投诉及不良事件的原因归类、各类别原因的投诉及不良事件数量、投诉及不良事件是否与产品有关等信息；对于严重不良事件，应以列表的形式提供事件描述、原因分析、处理方式等具体信息；

      （2）对于申报产品还需提供产品在国外临床使用情况，如：累积销售量、严重不良事件及其处理结果等信息；

      （3）未按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提供产品的临床评价资料，如：提供文献检索、筛选方案、筛选报告；

      （4）未具体明确申报产品与对比的同品种医疗器械的结构差异，未分析是否影响临床安全有效；

      （5）申报产品的适用范围超出临床评价资料中选择对比的同品种医疗器械的适用范围；

      （6）对于产品包，未针对产品包中每个单独组件是否为豁免临床试验的产品的情况提交评价资料。

       此外，还需要注意的是，对于选择用非本企业同品种医疗器械产品比较进行临床评价时，涉及对方生产工艺方面的比较时，要取得并提供对方的授权书。

2.医疗器械生物学评价

       依据43 号公告要求，生物相容性评价研究资料应当包括：生物相容性评价的依据和方法、产品所用材料的描述及与人体接触的性质、实施或豁免生物学试验的理由和论证、对于现有数据或试验结果的评价。

2.1 生物相容性评价的依据和方法

       GB/T16886/ISO10993 医疗器械生物学评价系列标准和《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械[2007]345 号）是目前可以参照的依据。根据GB/T 16886.1:2011-ISO 10993-1:2009，生产企业应在风险管理过程中对医疗器械（或该医疗器械的材料组成）进行生物学评价。用于注册申报的生物相容性评价研究资料，应对器械的最终产品进行评价。

       由于医疗器械的多样性和特殊性，各医疗器械在按流程图进行生物学评价时，实际产品在流程图中所走的路线是不一致的，应当对所走的路线予以详细说明，明确医疗器械生物学评价的策略和所包含的程序。

2.2 产品所用材料的描述及与人体接触的性质

       明确产品所有材料的标准化学名称，产品预期与人体接触的方式，包括接触分类（表面器械、外部接入器械、植入器械）、接触的组织类型（如：损伤表面、循环血液、肌肉、骨、皮下、黏膜等），接触频次（频繁更换、累积接触），产品预期与人体接触的最长时间（短期、长期、持久）。

2.3 实施或豁免生物学试验的理由和论证

       生物学相容性评价可包括有关经验研究和实际试验。如果医疗器械的材料及加工过程在具体应用中具有可论证的使用史，可能不必再进行生物学试验。

       由于医疗器械的多样性，对任何一种医疗器械而言，GB/T16886.1-ISO 10993.1 表1 和表2 中推荐的试验并非都是必须的或可行的，应当根据医疗器械的具体情况考虑应做的试验，表中未提到的其他试验也可能是必须做的。

       生物相容性评价研究报告中应当对所考虑的试验、选择和/ 或放弃试验的理由进行论证。资料性数据和材料的历史试验数据都可以作为不再进行生物学试验的理由，但要附这些数据。

2.4 对于现有数据或试验结果的评价

       为减少不必要的试验（包括动物研究），建议申请人在进行风险评定及生物相容性评价时考虑所有有用的相关信息。在适当情况下，生物相容性评价可能包含下述信息：

2.4.1 国内外相关文献的检索与评价

       医疗器械生物学评价的资料检索是提高评价质量的重要前提，应保证相关生物学文件检索的质量及数量。资料检索和文献评价建议由具有理论知识和实验经验的生物学专家进行。文献评审是一种严谨和客观进行的科学行为， 应能经受第三方验证。建议按照GB/T 16886.1 附录C 建议的文献评审程序，提供详细的文献评审方案及文献评审报告。

 2.4.2 医疗器械材料表征数据与评估

       （1）材料的化学表征

       参照GB/T16886.1 中的表1 生物学评价系统方法框架图，获得医疗器械材料的成分信息并开展化学表征，申请人应对医疗器械所选材料的配方和/ 或来源给予详细的说明。化学表征应取得定性数据来描述材料的化学组分，如涉及到生物相容性隐患时还需取得定量数据。

       GB/T 16886.18 规定了材料化学表征要求和指南，建议参照GB/T 16886.18 进行材料化学表征并提供材料表征信息，如描述提供所有组成材料的材料化学名称、分子量和/ 或分子量分布、化学结构、加工助剂、加工残留物及可能存在的杂质、各组分的比例及材料总量、已在中国境内上市的同类材料医疗器械等信息。

      （2）基于化学表征信息的安全性分析

       以下情况可能需要基于化学表征数据的进一步安全性评价：①使用的材料缺乏长期的临床使用史；②生物学试验出现了非预期结果；③器械的材料应用到人体后将出现变化（如原位聚合或可吸收材料）；④含有已知毒性材料的医疗器械；⑤材料成分或生产过程中使用了新的化学物质；⑥由新材料制成的医疗器械。

       安全性评价需要注意：①需要考虑器械材料组成的所有成分和相关杂质；②需要考虑器械与人体的重复接触；③需要考虑萃取/ 溶出物试验设计与临床实际暴露量的相关性；④可以采用文献发表或实验获得的毒理学数据或TTC 进行毒理学评估。

      （3）影响生物相容性的材料物理特性表征

       当医疗器械材料的物理特性（包括但不限于：多孔性、颗粒大小、形状和表面形态）对于生物相容性产生影响时，这部分的数据也应被收集并进行评估。

      （4）基于材料表征信息进行医疗器械/ 材料与市售产品的等同性比较。

       基于医疗器械的材料与用途对其生物安全性起决定性作用，因此产品的等同性比较首先是比较材料和产品的用途是否等同，如果能够证明注册产品材料和用途与上市产品具有等同性，就表明注册产品具有最基本的生物安全保证。 但这还不足以证明注册产品与上市产品具有完全的等同性，还应当证明两者的生产过程（加工过程、灭菌过程、包装等）是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质（灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物）。另外，最终产品的物理特性（包括但不限于：多孔性、颗粒大小、形状和表面形态）对于生物相容性的影响也应被考虑。

       与同类产品、材料、生产过程进行等同性比较，不是单指比较两个材料是否完全等同，而应当从毒理学等同性进行比较。与同类产品材料比较的原则是，所选用的材料和生产过程引入物质的毒理学或生物相容性不低于同类临床可接受材料的生物相容性。注册医疗器械和/ 或材料与已上市医疗器械和/ 或材料是否具有等同性，需要提供相应的证据。

2.4.3 已经开展过的生物学试验报告和新开展的生物学试验报告（如果有）

       生物学试验应当委托具有医疗器械检验资质认定、在其承检范围之内的生物学实验室按照相关标准进行试验。国外实验室出具的生物学试验报告，应附有国外实验室表明其符合GLP 实验室要求的质量保证文件。试验机构应按GB/T16886 － ISO 10993 系列标准规定进行试验并出具报告。

 2.4.4 临床使用信息和/ 或临床研究结论

       鉴于材料在动物体内出现组织反应时，在人体内不一定出现同样的反应，且对于通过生物学试验已证实是最好的材料，由于人体间的差异，也会在某些人身上产生不良反应。因此，在医疗器械已经有临床评价数据的情况下，应当充分利用已获取的临床信息进行评价。

2.5 需考虑重新进行生物学评价的情形

       在下列情况下，注册人应当考虑进行生物安全性重新评价：（1）制造产品所用材料来源或技术条件改变时；（2）产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时；（3）涉及贮存的制造商使用说明书或要求的任何改变，如贮存期和/ 或运输改变时；（4）产品用途改变时；（5）有迹象表明产品用于人体会产生不良反应时。

       重新评价时应当尽量利用临床评价信息、临床研究信息以及临床不良事件信息来进行。重新评价应当在以往评价所形成文件的基础上开展，以避免重复不必要的生物学试验。视具体情况，重新评价可以是全面的，也可以针对某一方面。

       总之，生物相容性评价不仅针对器械中所使用的材料，还需要评价材料的工艺、制造方法（包括灭菌工艺）以及在过程中所使用的加工助剂等的任何残留物。另外，风险评定应考虑到器械申报的临床使用，包括解剖定位、接触时间和预期使用人群。

       潜在生物相容性风险的评价将不仅包括化学毒性，也包括可能造成不良组织反应的物理特性。这些特征包括表面性能、几何构造和颗粒物等。此外，制造和工艺参数的变更可能对生物相容性造成影响。

       生产企业应在产品风险管理过程中识别潜在的生物相容性风险，参照GB/T 16886.1 － ISO10993.1 给出的评价流程图开展生物相容性评价，提交相关支持性资料以证明产品具有可接受的生物相容性。

       生物学评价应由掌握理论知识和具有经验的专业人员来策划、实施并形成文件。新法规实施后，生物相容性评价项目由提供检测中心出具的生物学注册检测报告转变为需提供单独、完整、详细的“生物相容性评价研究报告”。

作者：史新立

单位：国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心