引 言
近年来，部分中国制药公司也开始进军全新化合物药物的开发，面临纷繁的药物靶点，如何选择好的靶点，无疑是保证药物最终能否成功上市的关键一步。本文从药物靶点的特质，评价，到临床适应症、不良反应，以及商业化和知识产权保护做了全面的梳理，希望能够给国内的研发创新型企业提供参考。药物研发是一个系统、全面、深入的过程，选择药物靶点同样需要慎重，对于制药公司，是做热门药物靶点的追随者，还是开拓新的靶点，不同公司应该根据自己的实际情况制定相应的开发策略。”
远未满足医疗需求领域创新药物开发应以创新药物靶点为基础。如今，不仅小分子药物，甚至生物药也已经在争食“成药分子”的空间，然而合适的药物靶点的数量仍然有限。发现和评价潜在治疗益处的药物靶点不仅基于实验，作用机制和药理学研究，而且还有涉及到理论分子成药，潜在的副作用和对于商业化机会考虑的早期评价。从一家制药公司的角度来看，良好的药物靶点需要具备哪些关键属性呢？一个良好的药物靶点的定义很大程度上取决于治疗领域，并考虑具体的适应症，同时具有不同的医疗需求和不同的药物安全性的要求。
多种信号途径正在成为靶点发现的研究主题，并且已经取得了一些显著的成功，目前认为单一药物则可能作用于多个分子靶点，从而导致更多超出预期的不良反应事件出现。因此，高选择性靶点支配着药物发现过程。
成药靶点包括具有活性的蛋白，肽或核酸，可以由药物，包括小分子化合物 (SMOL)或生物药（如抗体或重组蛋白）调节。2006年的一项研究显示，此前已经批准所有类别治疗药物的药物靶点数量共324个。使用生物信息学的方法，研究者对3573个分子在非靶点设定研究中发现668个具有靶点样性质，从而具有成为创新药物靶点的潜力。然而，虽然当前药物发现绝大多数靶点是蛋白，在未来，核酸作为药物靶点可能越来越多具有重要性（当前被确定靶点类别和治疗作用见表1）。
一种理想的药物靶点性质包括：缓解疾病和/或在疾病病理生理学具有成熟的功能。生理条件或在其它疾病下靶点的调节并不是那么重要。靶蛋白三维结构或密切同源物成药性不明显（例如激酶）应该进行成药性评价。靶点具有良好的“分析可行性”，以实现高通量筛选。靶点表达没有均匀遍布全身分布。靶点/特定疾病生物标志物的存在，以监测治疗效果。根据表型数据有利于预测潜在的副作用。靶点有一个良好的知识产权情况（靶点没有竞争对手，自由经营）。
2、靶点的评价
成功鉴定一种新药物的靶点需要详细进行分子靶点的评价，包括根据疾病假说和分子成药的理论评价进行药效学性质的实验研究，以及对潜在靶点相关的生物标志物的初始想法（图1）等。
首先，识别一种新型药物靶点是第一步。新型药物靶点最有价值的来源之一是相关的文献，因为数以千计的科学家在世界各地的工作揭开新的分子途径、基因和蛋白的功能。除了文献，靶点性质信息还来自于靶组织中或从疾病对比健康组织中RNA和/或蛋白表达的描述性研究。当信号途径分析和强大的数据整合，表达数据结合起来可以提供超越那些由RNA调节或蛋白水平潜在靶点的信息。聚焦蛋白组学，如活性蛋白表达谱（ABPP），基于患病和正常组织有差别酶活性的鉴定，进一步寻找新型的靶点。新型靶点信息其它来源有基因敲除小鼠的非遗传改变和表型，以及体细胞突变，基因融合和拷贝数变异，特别是对于癌症靶点。具有希望药物靶点的识别应该是基于对深层病理生理的理解，同时涉及到相关的靶点识别和靶点确认技术的应用。
其次，需要对靶点确认。药物靶点实验性验证应根据推荐的作用机制模式进行，直接关系着临床疗效（人类细胞/组织的重要实验）的概率。功能研究可以应用基因抑制，基因敲除或使用靶点特定工具。体外基于细胞的机理研究，可用于揭示靶点调控特性和它们所涉及的信号途径。最后，根据疾病，特定靶点确认可以根据相关性合适的疾病动物模型进行必要评价。
第三，进行成药性评价。当前评价蛋白成药的方法包括探索蛋白序列相关的性质，以及探索蛋白的三维结构等。通过相关药物靶点数据库可获取已知的药物靶点三维结构。药物靶点三维结构是药物靶点评价的优先条件，因为它可以预测化合物潜在的结合位点。
最后，是进行分析可行性评价。为了支持后期先导化合物筛选程序，将需要提供用于靶点结合和功能的的生化和/或细胞试验，即药物靶点的“分析可行性”。建立一个有意义分析可行性取决于靶点类别和靶点的信息，因为许多G蛋白耦连受体(GPCR)的活性状态可以通过第二信使水平的测量容易地监测到，少数GPCR靶点可以预期具有有利的分析可行性，而与此相反，罕见的GPCR可能会产生低分析可行性，尽管其成药是勿容置疑的。在这种情况下，功能性研究需要提供并形成药理相关测定法。判断给定药物靶点合适性一个重要方面取决于其适应症。一个良好的例子是激酶抑制剂，例如拜耳的抗癌剂索拉非尼（多吉美）获得的成功，至少有一部分原因是考虑到了多激酶抑制性质，包括丝氨酸/苏氨酸激酶Raf和ERK信号。现有文献数据也强调Raf/MEK/ERK1/2的活化作用在心脏肥大中的作用，心脏肥大是心律失常，心脏衰竭和猝死主要的风险因素。因此，通过用激酶抑制剂治疗需要预防心脏肥大，甚至应该早期发病就应进行预防和可能终生预防，以防止疾病的进展。
很明显，索拉非尼使用，与治疗威胁生命疾病如癌症相比，心脏肥大预防性方式的安全性和耐受性方面的的要求更具挑战性。在这方面，通过PubMed搜索术语“激酶/抑制剂/心脏/毒性"得到200篇激酶抑制剂作为抗癌药物在临床上重要的心脏毒性不良事件文献。美国食品药品管理局（FDA）此前批准7种激酶抑制剂标签警告有心脏毒性。不良事件可通过涉及心脏肥大多种激酶在信号途径的双重作用，以及在维持正常心肌细胞功能或小分子抗癌激酶抑制剂缺乏靶点特异性来解释。因为ATP结合位点横跨激酶组，并且高度保守，即使目前具有复杂的结构生物学工具，还是难以开发具有高度特异性激酶抑制剂。
总之，大多数治疗性疾病都会要求一个特定的治疗方案，并根据当前的疾病了解情况，多靶点方法是否被优选，或者是否遵循单药单靶点，需要仔细评价。
药物开发要考虑的重要方面是高度未满足医疗需求（对于功效和/或安全性，没有药物可用或现有疗法具有严重的局限性），并有一个合理的市场规模。
许多药物靶点的全部治疗潜力在发现时往往不明显。一个很好的例子是胆固醇生物合成途径中的限速酶，HMG-CoA还原酶，该靶点开发的药物已成为医药行业销量最高类别。在此酶的早期研究中，一些研究人员被第一个抑制剂康百汀引入歧途，康百汀并不能降低大鼠血浆胆固醇，后来显示该HMG-CoA抑制剂诱发大量的大鼠肝脏HMG-CoA的结果。此后，用了超过20年时间，直到抑制HMG-CoA还原酶可降低胆固醇第一次临床结果公布，才证实这种药物靶点的有效性。有些时候，靶点确认过程早期“早失败，更节省”需要进一步揭示，新药治疗疗效可通过体外的表型分析或最迟在体内实验中得到验证。
即使一个靶点已经被成功验证用于一种适应症，可能有必要通过寻找其它适应症与扩大其治疗用途，称之为“共同机制的潜力”。
产品对制药企业的价值链贡献就是化合物（生物药）成为一种药物（而超越了靶点本身）的专利。但理想化往往无法实现，需要把两者结合起来：受专利保护化合物（无论是BIOL或SMOL）的专利和针对特定疾病治疗靶点调节因素的中和。
自由实施(FTO)专利早期分析是确保的特定动作，如分析到确定靶点开发可以不侵犯他人的有效知识产权。一种新型靶点意味着一个机会，并有可能由此获取知识产权，如果公司具有靶点的专有权并用于商业用途，才能实现新专利投资的全部回报。同样，化合物/抗体的保护，不仅意味着保护自己的SMOL或BIOL，同时还能够打击竞争对手。
由于多效性作用，同一靶点可能在不同的器官系统或在发育和成年期间，以及不同的时间点具有不同的功能。因此，对整个人体所需靶点的表达水平研究非常必要。虽然有一些例外，全身给药多数会发生不良事件风险。人类疾病健康对照样品的差异化表达有助于推定靶点的早期不良事件评估。作为一个例子，质子泵抑制剂治疗胃返流疾病具有非常高的耐受性主要是该类药物的分子靶点胃H +/ K + ATP酶就在药物附近排他性表达，尽管如此，不同个体之间还是存在差异。因此，通过各种研究，如提前获得人体基因——疾病关联的数据，有助于发现药物的分子靶点可能产生的不良事件。
