2014年11月，BioPhorum Operations Group (BPOG) 发布了《生物制药生产过程中一次性使用系统可提取物测试的标准方案》（以下简称方案）。方案通过一个分步骤的过程，使可提取物的测试标准化，以便各实验室生成可比较的提取物数据。同时，便于各方对这些数据进行审查，以了解哪些测试是必要和充分的。该方案加速了大家对一次性使用系统（SUS）的理解，并在业界得到广泛的参考和使用。

经过五年的实践，业界对生物制剂浸出物风险的思考已经得到了探索和巩固，并且多个SUS供应商作为BioPhorum 团队的一个组成部分，反馈了大量的该方案使用数据和意见。2019年，BPOG联合生物制药公司，对大量的SUS可提取物数据进行了科学的审查，将2014年的方案进行了更新，形成了最终的工作报告。2020年4月，BPOG将该报告作为指南发布BioPhorum Best Practices Guide for Extractables Testing of Polymeric Single-use Components Used in Biopharmaceutical Manufacture(生物制药生产过程中一次性使用聚合物组件可提取物测试的最佳指南)。本文现就该指南进行简要的介绍和解读，以飨读者。

更新重点

•提取溶剂：由于独特的提取能力很低，并且干扰测试，指南删去了原方案中的5M 氯化钠与1%吐温80的提取溶剂；

•时间点考察：由于后续时间点的提取物浓度更高，删去了初始时间点（0点）的提取物考察；

•测试项目：删去了对50%乙醇提取液进行元素测试的要求。

更新背景

•指南仅针对生物制药公司使用的聚合物SUS；

•目的是使各供应商之间的SUS提取测试方法一致；

•供应商对SUS的提取测试负责，并应将SUS提取测试数据提供给终端使用者（生物制药公司等）；

•综合评估与整合SUS提取测试的责任仍然在终端使用者（生物制药公司等）。

使用范围

•包括与工艺流体有接触的聚合物SUS组件；

•不包含成品制剂的容器密封系统；

•不包含非液体接触的SUS组件；

•不包括临时使用的辅助器具（烧杯、移液枪头、称量盘等…）。

提取条件

•提取表面积体积比（SA/V）：

◾一般部件6:1，过滤器 1:1 （cm2 /mL）；

◾对于达不到6:1的提取比例情况，可以采用最大浸提比的方式进行。

•提取溶剂损失：

◾体积损失<20% 没有必要补正；

◾体积损失20%-50%需要进行体积补正；

◾体积损失>50% ,先要评估再决定处理方法。

◾USP<665>（论坛讨论版本）规定，体积损失≤20% 没有必要调整；当体积损失>20% 时，提取过程需要重新评估、修改或者重新提取。

•组件预处理与提取时间间隔：

◾Gamma-射线灭菌处理的样品，应在8周以内进行提取；

◾高压灭菌样品，处理后与提取间隔应在24小时以内。

提取溶剂

•BPOG:

◾水、0.1M 磷酸、0.5N氢氧化钠、50%乙醇四种提取溶剂；

•USP<665>（论坛讨论版本）:

◾酸水（pH 3）、碱水（pH 10）、50%乙醇三种提取溶剂（酸水、碱水可以根据实际情况进行调整）。

提取温度

•对于低温冷藏或者冷冻的生物制品，其生产过程中的SUS采用了40℃的加速提取温度。

提取时间

指南根据组件与药液接触时间的长短不同，分别规定了24h、7天、21天和70天的不同提取时间点（见下表）：

•长期使用储液袋的管路、端口、胶塞和袋膜材等，需要分别考察24h、21天和70天，三个时间点；其中70天的40℃加速提取相当于原液0℃存储时3年的有效期；

•普通使用的管路、接头，普通使用储液袋的管路、端口、胶塞和袋膜材等，只需要考察24h和21天两个时间点；

•短期使用的小组件，例如灌充针头、O型圈、垫片、止回阀等，仅考察24h一个时间点。

检测方法

•检测项：采用LC-PDA-MS（ESI+,ESI-, APCI+, APCI-）分析检测不挥发性有机物；GC-FID/MS和HS-GC-MS分析检测半挥发/挥发性有机物；ICP-MS/OES分析金属元素杂质，其他辅助测试项目有总有机碳（TOC）、pH值和不挥发残渣（NVR）等；

•浓度大于0.1 μg/ml的未知物都需要报告。可能的情况下，需要使用标准品进行鉴定和定量；没有标准品的情况下，可用内标或者结构相似的替代物进行定量。

•可以采用单点外标或多点外标法定量，也可以采用相对响应因子法定量。

该指南代表了生物制药公司和供应链的共同意见，在为生物制药公司药物安全提供保障的同时，加速可提取物数据的可用性，加速SUS在商业生产中的应用和实施，最终降低药品生产和病人治疗的成本。