01 助力仿制药研发

近几年，仿制药质量和疗效一致性评价工作一直在如火如荼地进行。Insight数据显示，口服固体制剂需要进行一致性评价的品种有2574个品种，截至2020年6月，已通过一致性评价的品种有224个，通过率仅为8.7%。首批289个须进行一致性评价品种，已完成113个，通过率不足40%。

仿制药口服固体制剂的研究难点在于生物等效性试验。

口服固体仿制药开发过程中，通常将仿制药与原研制剂溶出曲线（单位时间内，药物在不同pH介质中的释放曲线）的拟合，作为与原研生物等效的体外评价方法。但由于人体内环境具有复杂性，体外所研究的溶出曲线各不相同，通常无法准确找出哪条溶出曲线可真正反映体内吸收情况。而误判具有体内外相关性的溶出曲线，会导致药物开发过程中无法明确药学目标，不能判断药品的安全性和有效性，从而导致药品开发周期长，投入巨大，临床生物等效性试验通过率低。

为更好地了解体内外相关性，将体内外进行桥接，以数学模型描述药物体外性质（溶出曲线）与体内特性（血药浓度和药物吸收量）的关系，利用该模型，采用仿制药的溶出曲线预测体内吸收，进行虚拟生物等效性试验，预判仿制制剂与原研制剂的生物等效性，可提高临床试验的成功率。

比如盐酸曲美他嗪片的一致性评价研究。根据原研药品的性质进行QbD（质量源于设计）试验设计。在制剂开发过程中，利用体内外桥接技术建立模型，将体外溶出曲线数据与体内吸收进行结合，寻找具有体内外相关性的溶出曲线，确定仿制药的药学开发目标。

采用该模型，利用仿制药具有体内外相关性的溶出曲线，进行虚拟生物等效性试验，预测仿制药在体内的药动学参数，对其成功率进行预判，可增加生物等效性试验的把握度。该项目开题至完成申报，历时18个月，较普通项目周期（24~36个月）提前6~18个月。

为满足患者需求及提高对药物的顺应性，研究人员在药物开发过程中会结合患者的需求进行剂型的更改。例如：将原研胶囊制剂改剂型为口崩片。体内外桥接技术不仅可应用于预测仿制药的药动学参数，还可用于对改剂型项目推至临床可行性进行评估。

比如头孢地尼胶囊剂改为分散片。研发初期，科研人员通过调研不同剂型在各个介质中的溶出曲线及药动学参数，建立模型，将不同剂型体内外行为进行桥接，建立体内外相关性，预测改剂型风险，预判药物的安全性。

根据前期风险评估及对原研制剂剖析，确定了具有体内外相关性的溶出介质，明确药学开发目标。人体生物等效性试验结果为仿制药分散片与原研胶囊制剂生物等效。

桥接技术不仅可用于预测生物等效性、评估改剂型风险，同时也可为豁免生物等效性试验提供科学、合理依据，为豁免验证性临床研究提供不同人群的安全性依据。

02  指导创新药开发

体内外桥接技术不仅可以帮助仿制药开发，对创新药的研发也具有指导作用。例如，可通过建立体内外相关模型，采用临床前研究结果，预测人体药动学参数；根据不同人群的吸收和代谢特点，预测药物的安全性，合理设计临床试验；预测药物之间的相互作用，选择合理开发剂型。

预测人体药动学参数候选药物研究过程中，采用临床前研究结果，利用体内外桥接技术，预测人体药动学参数。通过模型中的敏感性分析，帮助科研人员更好理解不同候选药物的药代动力学差异，为筛选合适的候选药物提供数据支持。

预测不同人群药动学创新药开发，首要关注点为药物的安全性，不同人群中所拥有的酶不同，导致药物代谢情况不同，而临床试验并不能够覆盖全部人群。利用体内外桥接技术，根据新药的理化、生化性质，建立不同人群的吸收模型，可预测药物在不同人群的吸收、分布、代谢和排泄特点，设计更为科学的临床试验（如剂量选择、采血点、清洗期的设计等）。

采用该模型，还可以对特殊人群药动学进行模拟（如肝脏病患者、肾脏病患者、儿童患者），预知创新药在不同人群中的安全性，合理设计药物剂量。该模型同时有助于更好地了解药物在体内各个部位的吸收情况，科学、合理解释药物作用机制，为新药的安全风险评估提供支持。

预测药物间的相互作用，是创新药开发中重点关注的内容。新药研发阶段，可将不同药物体外性质与体内进行桥接，建立药动学模型，预测药物之间的相互作用，避免临床应用中产生副作用。当药物之间的相互作用无法避免时，可利用该模型对不同给药途径进行评估，降低药物之间的相互作用，指导创新药的临床应用。

体内外桥接技术对于创新药开发指导，可根据药物的不同性质，灵活建立不同模型，满足不同的研发需求。

技术在进步，药物开发模式也在进步。利用体内外桥接技术将药学研究（体外研究）与药动和药效学研究（体内研究）通过数学模型建立相关性，来指导药物开发，可以大大缩短药物开发时间，降低研发成本，同时最大程度保证受试者安全。