本文发布于Pharmaceutical Technology，《Cleaning of Dedicated Equipment: Why Validation is Needed？专用设备清洁：为什么需要验证？》作者Cristina Baccarelli, Paola Bernard, Teresa Cortellino, Oscar Cruciani, Rita Pacello, Chiara Parisi, Luisa Stoppa, Isabella Marta，主要阐述关于专用设备清洁验证的考虑点，此外还谈到关于最长生产周期的验证考虑点，作者提到在意大利AIFA于在一个专用生产设施进行的一次审计中，AIFA发现清洁验证研究并未对适宜的生产周期进行验证（如，设备清洁前连续生产的时长和/或批数）。此外，该公司也未设置生产周期内控制以确认设备潜在降解残留物在一个生产周期内的水平可以被维持在最低水平，不会超出预定的标准。

如果不是逐批清洁而是阶段性清洁的话，则需要对最长生产周期进行验证（根据时长、批数和批量）以说明连续多批生产而不进行批间清洁不会导致不良残留物的累积至在生产结束时不能被所选择的清洁程序有效去除的情况。

一般来说，当想到清洁验证时，第一个念头就是“防止交叉污染”，这显然只适用于多产品生产所用的设备。那为什么还要对专用设备进行清洁验证呢？ICH指南Q7第12.70章说道：“一般需要对清洁程序进行验证。通常，在物料的污染或携带对原料药质量有最大风险的情况或工序应进行清洁验证......”。表1给出了共用设备和专用设备清洁方法的不同。

对于专用厂区/设备，虽然没有不同原料药之间的交叉污染风险，但需要根据工艺类型（如，化学合成、自然来源提取、发酵、物理步骤等）、最终产品、生产工艺中所用到物料（如，起始原料、原料、溶剂和试剂）具体分析可能的污染物。对于共用生产厂区的清洁验证，即使是专用设备，也需要识别出所有的可能污染源。表II总结了一些关键考虑点。

公司仅生产一个产品则必然是使用专用。此外，在下列情况，公司也必须使用专用设施、专用生产线或专用设备：

残留物的计算限度太低从而导致现有分析方法不能检测出可能的残留。

可接受限度太低而不能达到（如，有一些高活性原料药）。

用于计算毒性或敏感物料安全限度的数据不充分或不可获得。

清洁验证计划

仅用目视检查残留水平在首验证中是不被接受的。即使有一些文献报导了提议了目视检查限度，但目视检查不符合ICH Q7的期望，因为目视检查所依赖的变量太多从而难以标准化和验证。目视检查可以用于清洁验证后，在设备使用前来发现“明显的污染”。

对于非专用设施，设备应根据其用途有适宜的设计和充足的大小，及适宜的定置，清洁和消毒。设备设计和技术方面可以参见良好工程规范（GEP），及一些技术文献，食品行业法规也提供了一些设备设计的实用指南。如果一设备使用了不锈钢或聚合材料等与工艺相兼容的材质的话，该设备会被视为是“可清洁的”。设备表面应是光滑并经适当抛光的，设备应有适宜的设计且其组装应便于清洁和防止微生物滋生（如，无盲管、没有太多的水平管道或多余的仪器设备，辅助配件如转轴、轴承和搅拌等应易于拆卸）。最后，设备应易于检查。

取样方法的选择（擦拭法和/或淋洗，或其它方法）必须结合设备类型和设计，残留物性质，残留可接受限度，及残留定量分析所用分析方法等因素。取样方法对于专用设备和共用设备是一样的。

专用生产设备的清洁验证

在进行专用生产设备的清洁验证时需要考虑的三个主要方面包括：生产周期、清洁有效期（CHT）和滞脏时间（DHT）

如果对于专用于某一原料药生产的设备不是逐批清洁而是阶段性清洁的话，则有必要对最长生产周期进行验证（根据时长、批数和批量）以说明连续多批生产而不进行批间清洁不会导致不良残留物的累积至在生产结束时不能被所选择的清洁程序有效去除的情况。

最近的审计结果表明缺乏对最长生产周期的验证是个值得说明的问题。在意大利AIFA于2015年在一个专用生产设施进行的一次审计中，AIFA发现清洁验证研究并未对适宜的生产周期进行验证（如，设备清洁前连续生产的时长和/或批数）。此外，该公司也未设置生产周期内控制以确认设备潜在降解残留物在一个生产周期内的水平可以被维持在最低水平，不会超出预定的标准。

清洁有效期指的是自清洁结束至下次生产开始的时间。清洁设备不会无限期地保持清洁，其清洁状态取决于储存周期和储存环境。因此，清洁验证需要说明储存条件不会导致微生物的滋生。因此需要逐一进行评估，不过，如果一设备总是清洁后即投入使用则无需建立清洁有效期。

专用设备/设施也必须建立清洁有效期。在一次FDA审计过程中，发现一些用于单一原料药生产的罐自上次几个月前的生产后一直未清洁。设备内部已经积累了半英寸厚的白色物质，在罐底还有一滩液体。

滞脏时间是指从生产结束到开始清洁之间的时间。若设备使用结束后即立即进行清洁，则残留物易于去除；但若未能在使用结束后立即进行清洁，则使用同样的清洁程序去去除残留物会存在困难。比如，对于结晶罐内的残留物，“湿”残留物可能易于去除，而“干”残留物则可能需要不同的清洁程序。有时也可以不制订滞脏时间，比如设备总是在使用后即进行清洁的情况。

基于上述理由，可以得出专用设备进行清洁验证是非常重要的。原料药的质量与清洁程序有着本质的相关性，因此生产厂家应对这方面作详实的阐述，在GMP检查时药政官方也会进行深入的审核。