工艺确认（第二阶段）

第二阶段的工艺确认证明了工艺如预期进行并可重复产出商业化产品。

应在商业化批次放行前完成，包括：

设施、设备与公用设施的设计与确认（应在工艺确认前完成）。

工艺性能确认，用以证明对变异的控制及生产出符合预定质量属性产品的能力。

1.1 系统设计与确认策略

在生产工艺中使用的设施、设备、公用设施与仪器（统称为系统）应适当并适用于工艺用途，其操作期间的性能应稳定可靠。影响产品质量的系统应经过确认，已减少设备性能中的工艺变量。应按预先制定的项目计划对这些系统进行审核和确认，并在第二阶段的工艺性能确认活动前完成，并处理完所有偏差。

系统确认顺序如图1

图1 系统确认顺序

确认研究确保了生产系统按照设计与运行的要求处于受控状态。为了保持工艺有效期且受控，系统必须保持在类似于确认期间呈现的状态。因此，重要的是要定期评估、评价系统，以判断其控制状态。评估审核的信息应包括，但不仅限于：

校准记录

预防和纠正维护记录

设备日志

培训记录

标准操作规程

 变更

工作指令

监测结果与趋势

不符合项报告与偏差

故障调查

再确认研究

对系统的定期评估可引起额外的相关确认或测试。工艺的有关变更、超标数据结果与趋势、调查等也可引发事件驱动评估与重新确认。

1.2 工艺性能确认

a）工艺性能确认遵循的一般原则及策略：

工艺性能确认标志着将开发和临床生产转移到日常商业化生产中。其证明了商业生产规模中工艺设计的有效性及工艺控制策略的适用性。同时使日常生产中的系统监控及规程能够探测并修复产品生命周期中潜在的工艺变异源头。

工艺性能确认应结合实际设施、公用设施、设备、以及在商品化制造工艺、控制程序和生产商品批次组份方面接受过培训的人员。

工艺性能确认方法应该基于可靠的科学，以及生产商对产品和工艺的理解和工艺控制水平。为充分理解商品化工艺，生产商需考虑规模效应。不过，如果有工艺设计阶段数据提供保证，通常不需要在商品化大规模生产探索整个运行范围。

来自所有相关研究的累积数据（例如，经过设计的实验、实验室小试、中试、以及商品批次）应当用于在工艺性能确认中建立生产条件。

工艺性能确认研究中的“成功”执行批次数不应视为工艺性能确认阶段的首要目标。更重要的是通过商业规模批次的成功运行可表明操作的熟练程度和工艺设计健全性的同时，还应将这些批次视为一种获取信息及数据的手段，来证明工艺控制策略的有效性。应基于风险的方法来定义验证的批数，使研究批数与工艺风险达成平衡。工艺性能研究批数的影响因素通常包括：性能与可接受标准，数据的类型与数量，对第一阶段的理解水平，生产技术的类型及复杂性，先验知识，原料/设备/操作人员的变异性等。

在绝大多数情况下，与典型的常规化生产相比，工艺性能确认将拥有较高的取样和额外检测水平，以及更仔细的工艺性能详查。监测和检测水平应足以在整个批次内确认始终如一的产品质量。

工艺性能确认的可接受标准应基于第一阶段数据、先验知识以及设备能力。通常考虑因素包括：历史数据/先验知识，临床前、开发、临床、预商业批，早期分析方法的适用性，可获得的数据量（工艺理解水平），工艺中的取样点，药典要求。为确定工艺性能确认的可接受标准，应将所有考虑的要素进行描述或引用（如其他文件中有描述）。应规定批内和批间一致性的标准。所有用于第三阶段持续工艺确认中跟踪与趋势分析所指定的参数与属性应列入工艺性能可接受标准中。

在工艺验证生命周期法中，除了第一阶段的研究数据外，还可使用先验知识即从相似产品与工艺中获得的先验经验来支持工艺控制状态的高度置信，比如，从先验经验中获得的某些中控标准、保留时间限等。用于支持工艺性能确认阶段的既存数据（先验经验），应将其原理与科学证据记录与工艺验证总计划中。所有支持工艺性能确认的先验知识及第一阶段数据必须可恢复、可追溯、经过确认。

使用过程分析检测（PAT）的生产工艺可能需要一种不同的工艺性能确认方法证明。无论如何，验证任何生产工艺的目的只有一个，即为工艺可重现和始终如一地产出优质产品建立科学证据。

从第一阶段过渡到第二阶段并非严格按序进行，会存在交叉、重叠。尽管工艺性能确认活动的开始并不取决于第一阶段所有活动的完成，但仍应进行就绪评估活动，以确定有足够的信息与完成活动的时间来支持并推进工艺性能确认批次生产。就绪评估应包括来自第一阶段以及其他要素的的交付成果：

质量目标产品档案

关键质量属性与关键性评估

商业生产工艺描述

分析方法

已经批准的商业批记录

工艺设计报告

工艺验证总计划

质量体系与培训

批准的工艺性能确认方案

1.3 工艺性能确认方案

工艺性能确认方案是一个用于实施工艺性能确认研究的文件。方案应经过包括质量部在内的交叉智能小组的审核批准。必须在工艺性能确认活动开始前得到批准。工艺性能确认方案应包括一下要素：

生产条件，包括运行参数、工艺限度和组份（原材料）输入。

待收集数据以及何时和如何对其进行评估。

每一个重要工艺步骤需开展的检测（过程、放行、鉴定）以及可接受标准。

取样方案及计划，包括每一单元操作及属性的取样点、样品数和取样频率。

用于分析所有数据的统计学方法描述（如：定义批内及批间变异的统计度量）

 强调期望条件与非一致性数据处理之间的偏差规定。

厂房设施、设备、公用系统、检测仪器的确认，人员培训与确认，以及材料来源核实等。

用于检测的分析方法验证状态。

相应部门及质量部门对方案的审核和批准。

1.4 工艺性能确认执行与报告

在相应部门、包括质量部门对方案已经审核和作出批准前，不应开始执行工艺性能确认方案。

在工艺性能确认期间，必须遵照商品化制造工艺和日常程序。工艺性能确认批次应在正常条件下由日常要求进行工艺中每一单元操作中的每一步骤的生产。正常操作条件应包括公用设施系统、物料、人员、环境和制造工序。

方案完成后，应编写报告，用文件记录和评价遵守书面工艺性能确认方案情况。报告应：

讨论并相互参照方案的所有方面。

按照方案规定，总结所收集的数据和对数据进行分析。

对任何意外的观察和方案中没有规定的额外数据行评估。

总结和讨论生产中所有不符合项，例如偏差、异常检测结果或与工艺有效性有关的其他信息。

充分详细的说明应该对现行程序与控制措施采取的任何整改措施或变更。

对数据是否显示工艺符合方案建立的条件，和工艺是否被认为处于受控状态，应详述并明确结论。

包括所有相应部门和质量部门的审核与批准。