古语有云：“是药三分毒”。这句话不管在传统中药还是现代化学药都是基本成立的。

对于化学药来说，在活性药物成分（API）的生产过程中，一些起始物料、中间体、试剂和反应副产物不可避免地作为杂质存在于最终产品中，因此一种药物的安全性不仅决定于它本身的毒性情况，也决定于它所含有的杂质的毒性情况。根据国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）指南，原料药杂质可分为有机杂质（有关物质）、无机杂质及残留溶剂三个主要类别。而大部分基因毒性（或称为遗传毒性）杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）就属于一类特殊的有关物质。

近些年发生过多起由于基因毒性杂质残留而导致的药品召回事件，为确保用药安全，各国及地区的相关组织如欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品管理局（FDA）、国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）等相继发布杂质控制的相关规程及指导原则。

2017年6月，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）加入ICH，这意味着我国在药品安全方面正式向国际接轨；2019年1月，国家药典委员会官网发布了“关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第四批）的公示”，其中就包含有“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）”。因此对国内药企来说，不管是面对国内市场还是走出国门，对基因毒性杂质的控制都是绕不过的坎。

什么是基因毒性杂质？

根据《中国药典》的相关文件定义，基因毒性杂质是指能引起基因毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。其主要来源于原料药的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。致突变性杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起 DNA 损伤，导致 DNA 突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质；而非致突变机制的遗传毒性杂质在杂质水平的剂量下，一般可忽略其致癌风险。

而潜在基因毒性杂质（Potential Genotoxic Impurities，PGIs）是指其结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的化学结构，即警示结构（Structural alerts, SAs），通常也作为基因毒性杂质来评估。

化合物为何具有基因毒性？

Miller夫妇（James A. Miller 和 Elizabeth C. Miller）对化合物致癌机理做了深入的研究，在19世纪70年代他们提出了著名的化合物致癌的“亲电理论”。在构成DNA的四个碱基（A，T，G，C）中，有很多的亲核位点，比如嘧啶环和嘌呤上的N和O等，这些位点可以与亲电试剂（如烷基化试剂、酰基化试剂等）反应而产生不可逆的变化，从而引起基因突变，而基因突变是诱发癌症的重要原因。

基因毒性警示结构有哪些？

在Miller夫妇提出“亲电理论”后，John Ashby在19世纪80年代提出了致癌性的警示结构（Structural alerts，SAs）的概念，含有这些结构的化合物就存在与DNA发生作用的可能，进而可能诱发癌症。2009年，欧盟的相关机构的报告中收录了三十余种基因毒性警示结构，具体如下：

在这个报告中，也列举了一些含有这些警示结构的化合物等详细信息。

总结：本文简单阐述了基因毒性杂质的概念及其作用机理，展示了一些主要的基因毒性警示结构。需要注意的是，含有这些警示结构的化合物不一定具有基因毒性，同时确定具有基因毒性也不一定会产生致癌作用。这些警示结构的意义在于能够提示化合物可能存在的安全风险，为进一步的杂质安全性评价与控制指明方向。

参考文献

1. 国家药典委员会：遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）.

2. R. Benigni , C. Bossa. Mechaisms of chemical carcinogenicity and mutagenicity: a review with implications for predictive toxicology. Chem. Rev., 2011, 111, 2507.

3. E. C. Miller, J. A. Miller. Searches for ultimate chemical carcinogens and their reactions with cellular Macromolecules. Cancer, 1981, 47, 2327.

4. E. C. Miller, J. A. Miller. Machanisms of Chemical Carcinogenesis. Cancer, 1981, 47, 1055.

5. R. Benigni, C. Bossa, O. Tcheremenskaia, A. Worth. Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents. JRC Scientific and Technical Reports.