根据商业情报提供商的报告，2019年制药服务市场规模将达到805亿美元，且有一个明显的趋势就是药企会更多的把药品生产业务外包出去。近年来，因为印度和中国市场的增长、全球仿制药的增加，原料药已经成为整个医药行业市场的最大产业。

为了在日益严苛的医药市场中保持竞争力, 公司需要不断的提高自己的产能和效率。对此，我们召开了一次有关API生产工艺优化的会议，与会者有：

JoshuaP. Van Kley, 销售总监；

Cambrex;David Goeddel, 博士，MilliporeSigma工艺部组长；

AndreasStolle，副总

原料药生产工艺开发

PharmTech: 在原料药工艺开发阶段，应该考虑哪些因素？可以参考哪些指导原则？

Van Kley (Cambrex): 在API 生产工艺开发阶段, 分别从理论和实际角度来看, 有许多重要的考虑因素。首先，在所需溶剂或试剂需要处理的发件下，化学反应是否可以在工厂进行？其次，工厂能不能满足工艺要求的温度变化范围？此外，对工艺操作的具体危险和安全影响评估也很重要。还必须对关键原材料的商业性进行评估, 以确保它们随时可从现有供应商购得。或者建立新的供应商, 以避免关键原料供应受限或不能进口的情况发生。

还应该从环境角度来审视工艺过程, 以确保所有废弃物都能得到妥善处理和处置, 并确保工艺过程从小试到放大的可行性。有害物质、副产物和废弃物在规模较小时可能不太重要，但在放大批次中会成为大问题, 因此, 在工艺优化阶段就应该考虑到这些因素。

还有许多其他的考虑因素, 如临床阶段、工艺周期、粒度控制、晶型以及过滤等问题。所有这些因素都可能对产品的质量和商品的成本产生影响。因此, 在客户要求的高质量的产品的同时又有价格要求时, 必须时刻考虑到这些。

Goeddel (MilliporeSigma): 在API生产工艺开发阶段，应注意到以下几个因素：为了保障病人的健康，应该保证API的总体纯度，杂质情况，单杂都应在可接受的水平。对此，ICH的Q3A有详细的论述。除了有机杂质，研究人员在工艺开发时也应关注溶残和有关元素。当工艺中使用到金属催化剂，那么应该有相应的去除工艺（如清除剂、活性炭吸附、重结晶等）来除去这些重金属元素使这些杂质降到ICH Q3D中要求的可接受水平。

最后, 在工艺开发过程中产率是应考虑的一个重要因素。产率的提高不仅能降低原料药的成本, 还能减少浪费, 从而让病人、公司和环境都受益。

API纯度、杂质水平、原料供应链、产率和工艺安全性都是开发原料药生产工艺中应考虑的重要因素。妥善处理这些方面将有助于确保患者和员工的安全, 同时完成有效的化学合成, 降低成本并减少原料药生产对环境的影响。

Stolle 和 Poechlauer (Patheon): API生产工艺的开发必须在不同的开发阶段满足不同的要求。

临床I期，最主要的目标就是能提供足够量的工业化生产可得的API。

临床II期，当工艺路线确定，生产工艺必须是可行的、经过充分研究的，并且能提供符合相关质量标准的API。工艺中在API中出现的潜在的基因毒副产物必须能通过合理安全的方法除去。

 最后，用于三期临床试验的API的生产工艺必须是工业化的，且应该环境友好、经济高效。

产品上市后，生产工艺应在不发生重大变更的基础上进行持续的优化。

优化反应过程

PharmTech: 如何做好API生产工艺优化，有哪些重要因素？

Stolle 和 Poechlauer (Patheon):       在工艺优化中，我们最主要考虑的因素是以优化客户服务为驱动的，主要有以下几个方面：

化学试剂：

所用化学试剂是否为商业可购的？

鉴于目标产品的价格，这些化学试剂的价格是否可以接受

溶剂是否可以回收？

产生的废弃物是否难以处理？

 是否可以生物降解？

工艺条件：

工艺是否研究充分？

工艺是否清楚明白？

选择的工艺条件是否能安全快速的放大？

工艺是否易于交接？是否需要特殊设备？

分批和连投的概念    

 连投是否能提高收率？

连投是否让过程控制变的简单？

 返工的条件是什么？

工艺控制:

我们能否建立一个快速明确又简单

的工艺控制体系？

 选用的分析方法是否可靠并易于交接？

 工艺控制体系是否满足持续的工艺验证？

Goeddel (MilliporeSigma): 没有两个完全相同的项目，但对大部分项目来说，还是有很多共通的考虑因素。在决定是采用目前已知的合成路线还是重新设计另一条合成路线时，

我们会考虑以下几个因素：原材料供应链、工艺安全性、API生产成本、商业规模、时机等。工艺路线初步选定后，我们会评估初步选择的路线是否能顺利合成目标API。然后，我们就将选定的工艺进行优化以能够安全可靠的生产出高质量的API。

经过一系列的工艺优化研究（如：杂质的来源和控制，关键工艺参数是识别，工艺范围的适当设置），就可以达到以上的目的。我们在工艺优化时还应考虑到商业放大，有时小试时可以容易实现的工艺过程在放大中却很难操作。在工艺优化的最后阶段，应考察是否可以持续生产出符合相关质量标准的API。

API的质量保证

PharmTech:原料药制造商如何保证能持续生产出符合标准API？

Goeddel (MilliporeSigma):从早期研究到商业生产，制造商应采取各种方法来保证API生产的稳定。FDA也对此进行了概述概述：工艺设计、工艺确认和持续的工艺验证。

在工艺优化的早期，应该着重研究哪些工艺参数是关键工艺参数，然后，对这些关键工艺参数进行必要的优化以确保这些关键工艺参数能够得到持续的满足。制造商还应为工艺过程设计一个失败模式和影响分析（FMEA），以确定可以影响质量属性的工艺风险。于是，可以设计其他实验来处理FEMA中的确定的风险因素以保障关键工艺参数都能得到满足。在这一优化阶段，制造商还应进行压力测试、稳定性研究、实验设计、参数范围研究以确保API生产质量的稳定性。

质量保证过程不会随着产品的上市而停止，制造商应进一步跟踪工艺数据并确定任何可能需要进行干预的趋势。此外，应当有合理的设施设备维护计划，确保工厂和设备在理想的状态下运行。通过执行上述操作，制造商就可以保证生产出质量稳定的API。

Van Kley (Cambrex):API质量保证的一个重要因素是关键工艺参数的研究。一般在每个步骤中都要研究的典型关键参数可能包括: 温度、电荷比、压力、真空度、时间 (持续时间)、流速、冷却速度和搅拌速率等。通常在小试研究或在前几批的工业生产之后（此时研究人员会工业生产的量级审视工艺过程）, 关键工艺参数就会被识别和研究。

此外，还应有一套强有力的分析方法验证体系，甚至对包括API在内的各分离中间体相应的操作步骤都有清洁规程。经过验证的清洁方法不仅保证了当前批次的产品的质量, 而且还保证了下一批次产品的质量。