本文主要介绍了重庆润泽医药有限公司研发的创新医疗器械“多孔钽骨填充材料”的临床前研发实验。

一、多孔钽骨填充材料的产品结构及组成

该产品由符合ISO13782标准要求的纯钽材料烧结制成，多孔结构，由棒、块、颗粒组成。

二、多孔钽骨填充材料的产品适用范围

棒单独使用，适用于Ⅰ期或Ⅱ期股骨头坏死保髋手术中的松质骨缺损填充；块和颗粒与自体骨共用，匹配坚强固定器械，适用于四肢非承重部位的腔隙性松质骨缺损填充。

三、多孔钽骨填充材料的型号规格

多孔钽骨填充棒：TaBw01;

多孔钽骨填充块：TaKC01、TaKY01、TaKYX01;

多孔钽骨填充颗粒：TaKLS01、TaKLM01、TaKLL01。

四、多孔钽骨填充材料的作用机理

1．三维连通的多孔结构与人体骨组织结构相似，为骨组织的生长提供了结构保障。

2．产品的植入早期力学性能支撑缺损的空间外部轮廓，实现填充功能。随着植入时间的增加，骨组织长入的完成，使骨缺损的修复效果得到强化。

五、多孔钽骨填充材料的产品性能研究

申报产品主要从孔隙性能、力学性能、元素含量等方面进行性能研究。产品中元素含量经元素分析仪及电感耦合等离子体光谱仪进行测定；产品的力学性能由疲劳试验机进行测定；产品的孔隙性能按国家标准《外科植入物用多孔金属 材料 X 射线CT检测方法》中的试验方法，利用工业CT对孔隙率、孔径等指标进行检测。 

1.孔隙性能分析

（1）孔隙率分析

在同种CT检测分析条件下，对申报样品分别进行5次孔隙率计算，其相对标准偏差（RSD）均小于2%。在同种检测分析条件下，对申报样品分别进行5次孔隙率检测值均值与理论值的比较，分析其准确度，其相对标准偏差（RSD）均小于2%，表明该方法检测结果是可接受的。

（2）孔径分析

经CT检测获得产品内部0-1mm内不同孔径范围孔隙的统计分布趋势，孔隙平均直径分别 478μm。

（3）开孔率分析

经CT检测后获得产品开孔率的检测值。

2.力学性能分析

通过疲劳试验机测量产品的抗压强度和弯曲强度，研究孔隙度对多孔钽主要力学性能参数的影响，及多孔钽与人体骨组织力学性能的比较。

（1）产品抗压强度和弹性模量由不同孔隙率的试样进行抗压性能对比分析。

实验数据表明，随孔隙率增加，样品的抗压强度和弹性模量均降低，试样抵抗变形的能力减弱。

（2）产品弯曲强度由不同孔隙率的试样进行抗弯性能 对比分析。

实验数据表明，随产品孔隙率的增加，弯曲强度不断下降。原因是由于随着孔隙率的增加，钽颗粒与颗粒之间结合的几率减少，结合强度变低，导致材料弯曲强度不断降低。 

（3）产品的疲劳性能选用压缩—压缩疲劳的方式。

检测采用的标准为ISO14801，选用压缩单向载荷，载荷在标称峰值和10%标称峰值之间呈正弦曲线变化，载荷频率为15HZ。实验数据表明：随着测试压力减小耐疲劳压缩次数增加趋势，符合理论规律。

（4）摩擦性能分析

选用已上市骨小梁钽金属产品为对照组，测试样品分别按照试验要求制备出不同的规格形状。按标准ASTM D4518 中斜面仪的方式检测材料的摩擦系数，选用新鲜牛骨作为试 验的摩擦材料，松质骨制备成基底，皮质骨制备成滑块，试验过程中滑块的速度为1.5°每秒。试验数据表明，多孔钽和骨小梁金属与松质骨的摩擦系数高于松质骨与皮质骨的摩擦系数，并且试验组摩擦系数略高于对照组。植入材料的摩擦系数高有利于早期稳定及与自体骨和外周软组织的附着力，有利于植入产品的成功率。

3.非金属元素含量特点

该产品暴露在空气中能够吸收氢、氧、氮等气体，表面生成具有抗腐蚀能力的钝化氧化膜。多孔化提高了材料的比 表面积，孔隙度的增加提高了材料的氧含量。烧结多孔钽材料的氧含量由材料本身的氧含量、氧化膜以及表面吸附气体中的氧含量三个部分组成，其中材料本身的氧含量与刚烧结出炉时的氧含量一致。同理，其他非金属元素的含量也由这三部分组成。

六、多孔钽骨填充材料的生物相容性研究

按照GB/T 16886的相关规范完成了细胞毒试验、皮内刺 激试验、致敏试验、急性全身毒性试验、Ames试验、TK基 因突变试验、染色体畸变试验、亚慢性毒性试验、植入试验、 溶血试验、热原试验等试验研究，各项试验目的、方法及结 果与常规骨科植入物金属材料相比，均无明显差异，该产品的生物相容性满足GB/T 16886对植入性器械的相关要求。

七、多孔钽骨填充材料的产品有效期和包装研究

该产品的有效期为包装有效期，该产品内包装由透析纸和盖材两部分组成，按照《无源植入性医疗器械货架寿命申 报资料指导原则》，对货架有效期进行验证，确定产品有效期为5年。

八、多孔钽骨填充材料的动物研究

1.推出力强度实验

以新鲜牛骨制造不同的骨缺损模型，填充不同规格多孔骨填充材料，进行推出力的检测，判断产品与骨组织早期的结合强度。推出力结果证明随着填充块的增加推出力呈现增大趋势，产品的填充能够稳固骨缺损部位，并起到早期支撑的作用。推出力强度表明产品与骨组织之间具有一定的结合强度。

2.兔股骨骨缺损植入实验

通过兔股骨髁上骨缺损植入模型，硬组织切片观察结果显示产品与骨组织紧密接触。8至12周产品表面和孔隙内已长满新生骨组织，新生骨小梁已发育成熟并与材料直接接触，呈交织状平行排列覆盖于材料表面并填入孔隙。钽与骨形成较为牢固的钽-骨直接结合，界面无软组织间隔，新生骨与宿主骨融为一体。

3.兔桡骨骨缺损植入实验

通过制备兔桡骨节段性骨缺损模型，植入产品。术后大体观察表明术后16w材料表面被一层骨样组织包裹，界面与宿主骨结合牢固，材料孔隙大部分被骨样组织填充，界面结合较牢固。HE染色显示最终形成成熟骨性骨梁。硬组织切片显示，术后16w新生骨已充满产品孔洞大部分，并与孔洞壁紧密结合，孔洞内仍可见纤维及血管。扫描电镜显示，多孔表面最终被粗大致密的骨胶原及不规则骨组织完全覆盖，孔隙消失。Micro-CT扫描及三维重建显示，术后16周Micro-CT横断面、冠状面扫描及三维重建图像可见各组材料与骨界面、周围表面孔隙内均有骨组织生长，界面骨结合牢固，材料均未出现断裂，材料内部均有新生骨痂生成，并向缺损中心延伸。

4.兔竖脊肌植入实验

将产品与同等数量及等体积的多孔钛对照。硬组织切片显示，12w两组材料周围纤维包膜变薄，细胞及小血管均明显减少，胶原纤维增多，束状排列，整齐，组间差异有统计学意义。扫描电镜显示12w时两组材料孔隙内形成广泛的肌纤维重叠、融合，内生性长入，产品孔隙内肌纤维长入量明显多于对照组。

5.兔髌腱植入实验

通过兔髌腱内植入，以多孔钛作为对照，大体观察见产品与宿主肌腱结合紧密。光镜观察对照组材料周围包膜较试验组更疏松且更厚。扫描电镜显示两组材料孔隙内均充满了肌腱纤维，与孔壁结合紧密，无缝隙存在。硬组织切片显示12w时试验组表面和孔隙内长满新生肌腱，肌腱纤维呈束状排列，小血管及细胞成分减少，肌腱胶原纤维-多孔钽紧密融合于一体。

6.兔软骨及软骨下骨缺损植入实验

制备兔关节软骨及软骨下骨缺损模型，对照组钻孔，不植入材料。术后大体观察显示16周缺损部位逐渐被新生软骨 组织完全覆盖，表面平整光滑。扫描电镜显示术后16w材料表面逐渐出现较多钙盐沉积，新生软骨及成骨细胞连接成片状，细胞外基质逐渐覆盖多孔钽表面，孔隙内出现新生骨组织长入。硬组织切片显示，术后16w多孔钽表面紧密附着新生骨组织，无纤维包囊，骨小梁向多孔钽孔隙内生长，并与周围皮质骨相连，软骨缺损区域已完全被新生软骨组织覆盖， 新生软骨组织与多孔钽结合紧密，与周围正常软骨组织结合在一起。Micro-CT扫描及三维重建显示术后16w多孔钽与周围宿主骨形成了良好的整合。

7.犬骨缺损植入实验

多孔钽-骨组织 CT 扫描显示植入 6 个月后材料与骨组织紧密接触，骨组织沿钽棒向骨髓腔内生长，骨组织的内生长已深入多孔钽棒内部，同时在实体钽棒和多孔钽棒外包裹钽棒生长。硬组织切片显示材料与骨组织紧密接触，钽-宿主骨界面骨组织长满材料表面及内部孔隙，与皮质骨接触部分 被新生骨组织紧密包裹。钽与骨形成较为牢固的钽-骨直接结合，界面无软组织间隔。同时骨组织随钽棒从皮质骨表面 向骨髓腔内生长。推出力性能显示植入6个月时多孔钽棒推 出力大于实体钽棒，3 个月多孔钽棒样品均值小于6个月推出力均值。