自从1986年第一个鼠源性单抗药物问世，经过30多年的快速发展，单抗药物目前已经成为全球生物制药增长最快的细分领域，诞生了数个年销售额超过50亿美元的“超级重磅药物”。截至2021年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准104个抗体药物，涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、心血管和神经性疾病、抗感染、罕见病等治疗领域。根据国家药品监督管理局网站数据统计，我国共批准42个进口抗体药物。近年来，我国的抗体药物产业也有了迅速的发展，目前已有31个国产抗体药物获批上市，其中有21个为2018年之后获批。

通过查阅文献和相关数据库，本文将对经典的单克隆抗体药物、抗体偶联药物和双特异性抗体的研究进行汇总、梳理，为行业提供参考。

1  经典的单克隆抗体药物

（1）抗肿瘤抗体药物

抗体药物目前已成为肿瘤治疗最有效的手段之一。据Pharmaprojects数据库统计，目前临床研究和已上市的抗体中近50%用于肿瘤治疗。上市抗肿瘤抗体药物涉及20多个靶点，针对热门靶点如PD-1/PD-L1、HER2等抗体药物占据了绝大部分的市场份额；其他靶点主要有造血分化抗原CD3、CD19等，生长因子及受体VEGF/VEGFR等，细胞间质及外基质抗原αVβ3等，实体瘤糖蛋白CEA等，糖脂类GAN-GD2等。近年来，针对新的肿瘤靶点也在不断探索，其中Claudin18.2是在癌细胞中广泛表达的一种高度选择性的分子，是一种广受关注的理想靶点。

（2）免疫检查点类抗体药物

肿瘤免疫靶向治疗作为一种新型的治疗手段，改变了晚期恶性肿瘤的临床治疗方式，也极大地扭转了依赖放疗、化疗和手术等癌症治疗手段的现状。其中PD-1/PD-L1和CTLA-4是当前研究最为广泛的抑制性免疫检查点，目前获批上市的CTLA-4抗体只有伊匹木单抗，用于治疗黑色素瘤。截至2021年8月，我国已批准上市10种PD-1/PD-L1抗体药物，包括4种进口药物和6种国产药物，适应症包括黑色素瘤、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤等。PD-1/PD-L1靶点之后，新一代免疫检查点包括LAG-3、TIM-3等。目前，国内外针对LAG-3的在研抗体药物最多，据药渡数据库统计，截至2021年7月，国内外在研LAG-3抗体的达20个，其中单抗最多达13个，双抗为7个，主要在研适应症为黑色素瘤等实体瘤、血液瘤和自身免疫性疾病，但是相对成功的研究多为双靶点药物或者与PD-L1抗体联合使用。

（3）自身免疫性疾病抗体药物

单克隆抗体药物已经成为治疗自身免疫性疾病的主要选择。目前全球批准用于治疗自身免疫性疾病的抗体药物大致可分为TNF类、白细胞介素类、整合素类、B细胞耗竭和抑制类靶点、T细胞耗竭类靶点。TNFα抗体药物主要包括靶向TNF-α的英夫利西单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗和融合蛋白依那西普，用于治疗类风湿性关节炎、银屑病等多种自身免疫性疾病。常见的白介素类自身免疫性疾病靶点包括IL-1、IL-2、IL-6/IL-6R等。随着对自身免疫性疾病机制的不断了解，新的靶点也逐渐被发现。2021年8月，FDA批准了Astra Zeneca抗Ⅰ型IFN受体抗体药物Saphnelo，用于正在使用标准疗法治疗的中重度系统性红斑狼疮。另外，针对GMCSF、CD6、LILRB4靶点的用于治疗自身免疫性疾病的抗体药物也在研发中。

2  抗体偶联药物

抗体偶联药物（ADC）由单克隆抗体、连接子和细胞毒性小分子组成，通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，实现高活性的细胞毒药物对肿瘤细胞的精准杀伤。在ADC药物研发的靶点方面，目前已涉及超过50种靶点，除了大多数针对HER2靶点外，C-Met、EGFR、Trop-2、CD20和BCMA是ADC领域竞争最为激烈的靶点。毒素分子是决定ADC杀伤力的关键因素，除需具有极高的毒性外，还需具有足够的水溶性及稳定性。目前，临床使用的毒素药物根据作用机制可分为2类：①微管抑制剂②DNA损伤剂。连接子是ADC有效递送细胞毒性药物的基础，其必须在血液循环中保持稳定，在进入肿瘤细胞后能够快速释放有效细胞毒药物以杀死癌细胞。

ADC领域在近10年来取得了长足的发展，治疗窗口不断扩大。目前全球共有13个ADC药物获批，其中CD22、CD30、CD33、CD79b和BCMA 5个靶点的适应症为血液瘤；HER2、Nectin-4和Trop-2这3个靶点的适应症为实体瘤。2021年6月，我国首个ADC药物维迪西妥单抗获批上市。除了已上市的13款ADC，据ClinicalTrials数据库的数据显示，截至2021年3月全球共有155项ADC药物临床试验正在进行。

3  双特异性抗体

双特异性抗体可分为IgG样分子和非IgG样分子。按照作用机制，双特异抗体大致可以分为4类：第一类以“桥连细胞”为机理，主要以CD3抗体为中心，靶向不同肿瘤细胞抗原，通过结合TCR复合物中的CD3ε使T细胞可以绕开MHC分子直接活化，活化后的T细胞通过释放穿孔素、颗粒酶等杀伤肿瘤细胞。第二类是桥连受体（抑制受体活性或激活受体活性）的双特异性抗体，可以靶向免疫细胞上的2个不同受体，促进免疫细胞激活或者阻断免疫细胞受抑制；也可以是作用于肿瘤细胞上的2个不同靶点，以期起到抑制代偿作用或协同效果；还可以是靶向肿瘤细胞表面同一抗原的不同表位。第三类是模拟共刺激因子，双特异性抗体可以通过模仿酶-底物结合的空间结构，起到类似于酶或辅助因子的作用，Emicizumab即是此类药物。第四类是背负式运输的方式，即双特异性抗体中的一个靶点分子主要发挥介导运输的作用，另一个靶点发挥治疗作用，可以使分子能够进入到一些通常被限制的区域。

据不完全统计，全球有100多个双特异性抗体药物处于国际多中心临床阶段，其中80%以上针对各种肿瘤，其次是自身免疫性疾病，还涉及黄斑变性、哮喘、A型血友病等。目前，全球已批准4种双特异性抗体，包括Catumaxomab、Blinatumomab、Emicizumab、Amivantamab。

4  现状与展望

我国抗体药物产业在国家政策的支持下取得了长足发展，抗体药物研发各关键环节的总体能力显著提升、产业化链条不断完善，支持了包括传统靶点生物类似药、免疫检查点等新型靶点单抗，以及抗体偶联药物、双特异性抗体、抗体融合蛋白和抗体片段等新型抗体药物完成临床前研究，通过国家审评进入临床研究及申请上市阶段。目前，我国已批准包括生物类似药和创新型抗体药物在内的31种国产抗体药物上市，极大地改善了抗体药物依赖进口的局面。可以预测，在“十四五”期间仍将有众多抗体药物获批上市，进一步提升公众对高质量抗体药物的用药可及性。我国未来抗体药物的研发仍将以尚未满足的临床需求为导向，聚焦重大疾病，支持原始创新，进一步突破和提升抗体药物研发和产业化全链条关键技术，保障单抗药物的安全性、有效性和质量可控性，推动生物医药产业成为有影响力的战略新兴产业和支柱产业。

作者：付志浩，徐刚领，黄璟，于传飞，王兰，王军志等