在医疗器械准备美国FDA的上市前申请时，比如510K、PMA、De Novo创新申请，涉及到需要提交相关的测试报告，而这些测试报告中，生物相容性报告以其发补多、花费高、时间长等特点成为企业关注的焦点和头等准备大事。

 

以下从企业关心和FDA关注的维度梳理生物相容性报告需要了解核心要点，分享给大家。

 

01、生物相容性评估的基础

 

1.1 什么时候需要生物相容性信息？

 

在考虑是否需要递交生物相容性信息时，需要重点考虑的方面，如下：

 

1)如果器械没有任何直接或间接的组织接触，则FDA不需要在提交中提交生物相容性资料。

 

2)在评估新器械时，申请人应特别说明该器械是否没有任何直接或间接的组织接触，且不需要进一步的生物相容性资料。

 

3)对于非接触式设备，不存在与身体的直接或间接接触（例如，独立软件），因此生物相容性评估足以确认不存在直接或间接接触组织的组件，并且不需要进一步的生物相容性信息。但是，对于短暂接触的器械(例如，使用时间不到一分钟的皮下注射针头），应进行生物相容性风险评估，以确定是否需要进行测试。

 

4)在评估器械变更时，申请人应特别说明变更是否不会导致任何直接或间接接触组织的组件发生变化，且不需要进一步的生物相容性信息。但是，如果变更可能影响器械的其他直接或间接接触但未变更的部分，则应进行生物相容性评估以评估变更的潜在影响。例如，如果增加了一个新的非接触式内部组件，但它需要加热才能连接到另一个与患者接触的组件，则接触患者的组件可能会受到加热的影响，从而导致生物相容性受到影响，应该进行评估。

 

1.2 关于生物相容性，FDA评估什么?

 

我们在判断是否需要生物相容性信息以及提交什么样的生物相容性资料时，需要充分了解FDA评估什么？主要关注如下点：

 

在FDA发布的生物相容性指南中明确提到：“medical devices that come into direct contact or indirect contact with the human body in order to determine the potential for an unacceptable adverse biological response resulting from contact of the component materials of the device with the body.” ，分解开来就是：

 

评估对象：直接或间接接触人体的医疗器械

 

评估的目的：确定是否由于器械的部件材料与身体接触，可能会产生不可接受的不良生物反应。

 

以上内容需要注意的几个定义：

 

l 人体(human body)是指患者组织或临床医生。例如，应评估临床医生用于保护目的的口罩或手套的生物相容性。同样，植入物或皮肤电极等医疗器械也应进行生物相容性评估。

 

l 直接接触(Direct contact) : 器械或器械组件与身体组织进行物理接触。

 

l 间接接触(Indirect contact) : 在流体或气体与身体组织发生物理接触之前(在这种情况下，器械或器械组件本身不与身体组织发生物理接触)，流体或气体流经(或接触)器械或器械组件。

 

1.3 FDA如何评估生物相容性？

 

FDA 评估整个器械(whole device)的生物相容性，而不仅仅是组件材料，以下核心点需要关注：

 

1）生物相容性评估是对医疗器械最终成品的评估，包括灭菌（如果适用）。但是，申请人应了解每个器械组件的生物相容性以及组件之间可能发生的任何相互作用。 当器械组件的组合可能掩盖或复杂化生物相容性评估的解释时，这一点尤为重要。

 

例如，如果金属支架的聚合物涂层可能会随着时间的推移而分离，那么最终的器械生物相容性评估结果可能无法完全反映器械的长期临床性能，因此，有涂层的支架的生物相容性评估以及不含涂层的生物相容性评估都需要。同样，对于原位聚合和可吸收密封剂，其中存在的材料会随时间变化，可能需要对预聚合、聚合和降解密封剂进行单独评估。

 

2）最终成品形式：FDA是对已最终成品供应的医疗器械做出清关(clearance)或批准(approval)决定，并不是清关或批准用于制造医疗器械的个别材料。因此，风险评估不仅应评估器械中使用的材料，还应评估材料的加工、制造方法（包括灭菌过程）以及过程中使用的生产助剂的任何残留物。

 

3)FDA开展生物相容性评估，核心如下法规：

 

a.FDA关于使用ISO10993-1的生物相容性指南(目前的版本是2020.12.4)

 

b.FDA认可的生物相容性相关的共识标准，可在数据库中查询获知

 

c. 器械专门的指南文档(如适用)中相关生物相容性要求

 

d. 器械特殊控制指南(如适用)中相关生物相容性要求

 

e. 其他可能相关法规等

 

1.4 FDA关心的生物相容性因素有哪些？

 

FDA在审核生物相容性关注的要素，通常有：

 

l 接触性质：器械或器械部分与哪些组织接触？

 

l 接触类型：是直接接触还是间接接触？

 

l 接触频率和持续时间：器械与组织接触多长时间？

 

l 材料：器械是由什么制成的？

 

评估的过程通常始于对器械的评估，包括材料组分，生产过程，临床应用(如预期的解剖位置，以及暴露的频率和持续时间)等，更具体的内容建议参考FDA关于使用ISO10993-1的生物相容性指南的第三章“生物相容性评估的风险管理”

 

02、选择生物相容性测试项目

 

在开展FDA的上市前申报时，通常会关注器械到底需要做哪些生物相容性项目，需要确认项目通常有两个关键要素，一个是器械分类，一个是接触时间。

 

通常器械分类以及接触时间不同，需要评估的生物相容性终点是不同的，而如果是对器械的分类不是很清晰，建议可以参考该器械专门的指南(如有)，或者已上市的同类产品等，器械的分类如果不准可能会影响需要评估的生物相容性的项目，比如：FDA 历来将用于引流液体的器械（如导尿管(Foley catheter)）视为外部接入(externally communicating)器械，而不是接触粘膜的表面器械。

 

以下是给出的生物相容性项目选择的一个框架，不过需要提示是并不是一个用于选择测试的核查清单，需要测试的项目可能会根据FDA相关指南的更新以及不同器械的情况会不同，以下供参考，需要结合实际产品的情况予以综合判断。

 

2.1.表面器械

 

Surface Device: Intact Skin

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	✔	✔	✔
Sensitization	✔	✔	✔
Irritation or Intracutaneous Reactivity	✔	✔	✔

 

Surface Device: Mucosal Membrane

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	✔	✔	✔
Sensitization	✔	✔	✔
Irritation or Intracutaneous Reactivity	✔	✔	✔
Acute Systemic Toxicity		✔	✔
Material-Mediated Pyrogenicity		✔	✔
Subacute/Subchronic Toxicity		✔	✔
Genotoxicity			✔
Implantation		✔	✔
Chronic Toxicity			✔

 

Surface Device: Breached or Compromised Surface

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	✔	✔	✔
Sensitization	✔	✔	✔
Irritation or Intracutaneous Reactivity	✔	✔	✔
Acute Systemic Toxicity	✔	✔	✔
Material-Mediated Pyrogenicity	✔	✔	✔
Subacute/Subchronic Toxicity		✔	✔
Genotoxicity			✔
Implantation		✔	✔
Chronic Toxicity			✔
Carcinogenicity			✔

 

2.2 外部接入器械

 

External Communicating Device: Blood Path, Indirect

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	✔	✔	✔
Sensitization	✔	✔	✔
Irritation or Intracutaneous Reactivity	✔	✔	✔
Acute Systemic Toxicity	✔	✔	✔
Material-Mediated Pyrogenicity	✔	✔	✔
Subacute/Subchronic Toxicity		✔	✔
Genotoxicity			✔
Implantation			✔
Hemocompatibility	✔	✔	✔
Chronic Toxicity			✔
Carcinogenicity			✔

 

External Communicating Device: Tissue/Bone/Dentin

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	✔	✔	✔
Sensitization	✔	✔	✔
Irritation or Intracutaneous Reactivity	✔	✔	✔
Acute Systemic Toxicity	✔	✔	✔
Material-Mediated Pyrogenicity	✔	✔	✔
Subacute/Subchronic Toxicity		✔	✔
Genotoxicity		✔	✔
Implantation		✔	✔
Chronic Toxicity			✔
Carcinogenicity			✔

备注：组织包括组织液和皮下间隙。

 

External Communicating Device: Circulating Blood

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	✔	✔	✔
Sensitization	✔	✔	✔
Irritation or Intracutaneous Reactivity	✔	✔	✔
Acute Systemic Toxicity	✔	✔	✔
Material-Mediated Pyrogenicity	✔	✔	✔
Subacute/Subchronic Toxicity		✔	✔
Genotoxicity	✔ (见备注)	✔	✔
Implantation		✔	✔
Hemocompatibility	✔	✔	✔
Chronic Toxicity			✔
Carcinogenicity			✔

备注：基因毒性：适用于体外回路中使用的所有设备

 

2.3 植入器械

 

Implant Device: Tissue/Bone

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	✔	✔	✔
Sensitization	✔	✔	✔
Irritation or Intracutaneous Reactivity	✔	✔	✔
Acute Systemic Toxicity	✔	✔	✔
Material-Mediated Pyrogenicity	✔	✔	✔
Subacute/Subchronic Toxicity		✔	✔
Genotoxicity		✔	✔
Implantation		✔	✔
Chronic Toxicity			✔
Carcinogenicity			✔

 

备注：组织包括组织液和皮下间隙。

 

Implant Device: Blood

Biological Effect	Limited Duration (contact duration≤24h)	Prolonged Duration (contact duration:24h~30d)	Permanent (contact duration  ＞30d)
Cytotoxicity	✔	✔	✔
Sensitization	✔	✔	✔
Irritation or Intracutaneous Reactivity	✔	✔	✔
Acute Systemic Toxicity	✔	✔	✔
Material-Mediated Pyrogenicity	✔	✔	✔
Subacute/Subchronic Toxicity		✔	✔
Genotoxicity	✔	✔	✔
Implantation	✔	✔	✔
Hemocompatibility	✔	✔	✔
Chronic Toxicity			✔
Carcinogenicity			✔

 

2.4 额外需要考虑的评估终点

 

1）Reproductive and developmental toxicity(生殖和发育毒性):

 

对新材料、具有已知生殖或发育毒性的材料、具有相关目标人群（例如孕妇）的器械和/或生殖器官中有可能存在装器械材料的器械需要考虑该项目。

 

2）Degradation information(降解信息)

 

任何与组织接触的旨在降解的器械、器械组件或材料需要考虑该项目。

 

03、常见的4种生物相容性覆盖及豁免的文档实例

 

3.1 代表材料生物相容性覆盖成品器械的文档实例

 

被测试材料的制备是进行生物相容性试验的关键变量。因此，了解被测试材料如何与医疗器械的最终成品形式（例如，无菌的，如适用)进行比较，以说明被测试材料与医疗器械的最终成品的任何差异是否影响最终成品的生物相容性非常重要。

 

如果需要生物相容性测试，FDA建议对医疗器械将要使用的状态进行测试，如果最终形式的器械不能用于生物相容性测试，可能会考虑代表组件作为被测试材料，代表的测试材料应经过相同的制造和灭菌工艺，并具有相同的化学、物理和表面性质，并且具有相同的成分比例材料作为医疗器械的最终形式。如果代表测试材料与最终形式的医疗器械存在差异，需要额外描述这些差异如何影响测试结果的，例如：当测试单个设器械组件时，观察到的生物反应可能是一个低水平的组织反应，但当所有的组件都在医疗范围内采用最终形式进行测试时，可以发生更强大的组织反应。

 

以下为参考的组件相关文档的案例：

 

对于每个组件和任何连接工艺/材料（例如，粘合剂、烧结工艺），提供类似的描声明：

 

"The [polymer/metal/ceramic/composite name] [component name] of the test article is identical to the [component name] of the medical device in its final finished form in formulation, processing, sterilization, and geometry, and no other chemicals have been added (e.g., plasticizers, fillers, additives, cleaning agents, mold release agents).

 

3.2用已上市器械生物相容性覆盖申报器械的文档案例

 

如果医疗器械材料之前已经经历过FDA的审查(例如，在前一代设备中，PMA-

 

经批准的器械，对比器械)，申请人需要采用这些信息去豁免全部或部分的生物相容性测试(豁免通常是非常有难度系数的)，需要尽可能具体地说明参考何时FDA之前审查过的器械，包括递交编号或文件号等，以及具体引用哪些特定测试报告或数据（如适用）等。除此之外，为了能让FDA更好的审核，可以提参考如下的文档描述：

 

 "The [polymer/metal/ceramic/composite name] [component name] of the medical device in its final finished form is identical to the [component name] of the [name] (legally US-marketed device)in formulation, processing, sterilization, and geometry, and no other chemicals have been added (e.g., plasticizers, fillers, additives, cleaning agents, mold release agents)."

 

3.3 新加工/灭菌变更情况下覆盖申报器械的文档案例

 

如果申请人认为有任何加工或灭菌更变更不会改变医疗器械最终成品的生物相容性，可以参考如下的文档描述：

 

1)与测试材料比较

 

"...with the exception of [identify change]. FDA submission  exhibit [#], page [#], submitted on [date], provides scientific information to demonstrate that  the [processing/sterilization] change does not alter the chemical or physical properties of the  medical device in its final finished form, and therefore, results from the test article can be applied to the medical device in its final finished form.”

 

2)与之前已上市器械比较

 

"...with the exception of [identify change]. FDA submission exhibit [#], page [#], submitted on [date], provides scientific information to  demonstrate that the [processing/sterilization] change does not alter the chemical or  physical properties of the medical device in its final finished form, and therefore, results from  the [name] (legally US-marketed device) can be applied to the medical device in its final finished form.”

 

需要注意的3点是：

 

a.支持声明的详细信息：为支持加工和灭菌更改不会影响最终成品形式的医疗器械的化学或物理特性的声明而提供的信息应提供足够详细的信息，以便 FDA 在评估期间进行独立评估，审查并得出相同的结论。

 

b.原材料：原材料供应商或原材料规格的变化可能会引入不同类型或数量的残留化学物质，并可能导致毒性反应（即使基础材料在类似应用中具有安全使用的悠久历史）。

 

在某些情况下，原材料级别的化学特征可能足以显示可比性并消除器械级别测试的需要。但是，某些树脂变更可能会导致最终成品形式的医疗器械的物理特性和/或表面特性发生变化，从而影响生物反应。

 

c.表面变化：由于加工引起的表面变化的影响，即使在微米或亚微米水平，当有合理的可能性可能导致表面几何或化学变化，进而可能导致不利的生物反应（即使基础材料在类似应用中具有安全使用的悠久历史）。

 

3.4 配方变更情况下覆盖申报器械的文档案例

 

如果申请人认为任何配方变更不会改变医疗器械最终成品的生物相容性，可以参考如下的文档描述：

 

1)与测试材料比较

 

"...with the exception of [identify change].  FDA submission  exhibit [#], page [#], submitted on [date], provides scientific information to demonstrate that  the formulation change does not alter the chemical or physical properties of the medical  device in its final finished form, and therefore, results from the test article can be applied to  the proposed medical device in its final finished form.”

 

2)与之前已上市器械比较

 

"...with the exception of [identify change].  FDA submission exhibit [#], page [#], submitted on [date], provides scientific information to demonstrate that the formulation change does not alter the chemical or physical properties of the medical device in its final finished form, and therefore, results from the [name] (legally US-marketed device) can be applied to the medical device in its final finished form.”

 

示例：如果申请人在美国合法销售的对比器械中包含 Pebax 树脂，而申报器械包含不同等级的 Pebax，则应该在文档中说明未经测试的 Pebax 等级仅在特定配方成分的浓度上有所不同。如果之前未评估过每种成分的上限和下限，则引入新成分或现有成分浓度更高的配方更改可能需要进行新的风险评估或新的测试。

 

注意：为支持配方变更不会影响最终成品形式的医疗器械的化学或物理特性的声明而提供的信息应提供足够详细的信息，以便 FDA 在审查期间进行独立评估并得出相同的结论。FDA 要求申办者提供以下所有信息：

 

l 测试材料的配方和可能的杂质或可浸出的化学品。

 

l 医疗器械的最终成品配方和可能的杂质或可浸出的化学品。

 

l 讨论为什么差异不需要额外测试。

 

04、测试报告

 

FDA 建议在上市递交中需要提交所有执行的测试的完整的测试报告(生物相容性或化学特性测试信息等)。

 

ISO 10993 系列标准既没有专门规定方法也没有规定测试结果，因为这些标准既是纲要又是指导。因此，这些标准允许人们选择不同的测试和方法，并且不一定包括验收标准。因此，为了支持符合性声明并让 FDA 评估符合性，对于在 ISO 10993 标准下选择的任何测试，应提供所选测试项目的基本原理和用于确定可接受性的标准。

 

另外，GLP 研究的测试报告必须满足 21 CFR 58 的报告要求。

 

4.1 测试材料准备

 

1）试验报告应识别样品，如果测试材料不是最终完成形式的医疗器械，应在试验报告或在给FDA的递交中提供所使用的测试材料的理由；

 

2）如果测试使用提取物，报告应解释这些提取物是如何制备的，并说明提取物的外观（颜色、混浊与透明以及颗粒的存在等）

 

3）依据ISO 10993-1，任何理由都应包括风险分析，从识别和表征医疗器械的间接和直接组织接触材料和组件开始。这应该基于医疗器械在其制造状态下的最终形式进行，并考虑是否存在任何制造添加剂、加工助剂或其他潜在污染物，例如杀菌剂残留物。

 

4）测试报告应提供所用方法的摘要。如果使用的方法不在已发布的指导文件或 FDA 认可的标准中，则应提供该方法的完整描述。如果测试方法是已发布的指导文件或 FDA 认可的标准中方法的修改版本，则测试报告应包括差异的解释及其对结果解释的潜在影响。

 

5）测试报告应确定任何方案偏差及其对测试结论的影响。

 

4.2 测试参数及可接受准则

 

测试报告应确定应用的测试参数和验收标准。如果测试方法不符合已发布的指导文件或 FDA 认可的标准，包括定义的验收标准，则应提供验收标准的理由。

 

4.3 结果分析

 

测试报告应提供测试结果的摘要，并包括包含每个数据点（例如，吸光度值、等级、代表图像）和统计分析（如果适用）的表格。 例如，根据 ASTM F756 进行溶血测试的测试报告应包括对测试、空白、阳性和阴性上清液条件的描述，以及吸光度和溶血百分比数据等。

 

4.4 结论

 

测试报告应描述从测试结果中得出的结论。研究结论的临床相关性应在测试报告或提交给FDA的文件中描述。