本文主要介绍了赛诺医疗科学技术股份有限公司研发的创新医疗器械“颅内药物洗脱支架系统”的临床前研发实验。

一、颅内药物洗脱支架系统的产品结构及组成

颅内药物洗脱支架系统含有药物涂层支架及快速交换球囊导管输送系统。药物涂层支架以 316L 不锈钢支架为基体，表面 涂覆底部涂层和含药高分子可降解涂层。底部涂层材料为聚甲基丙烯酸丁酯（PBuMA），该涂层不可降解；生物降解药物涂层由雷帕霉素药物和乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）组成，为可降解涂层。支架药物剂量密度为1.30μg/mm2；载药量范围为41μg -162μg。输送系统由TIP 头、球囊（尼龙）、球囊内管、铂铱合金显影标记、球囊外管、护套和接头等组成，球囊外管涂覆亲水涂层。产品经电子束辐照灭菌，一次性使用。货架有效期 18 个月。

二、颅内药物洗脱支架系统的产品适用范围

 适用于颅内动脉粥样硬化性狭窄，参考血管直径为 2.25～ 4.0mm，适用的病变长度小于等于 15mm。

三、颅内药物洗脱支架系统的工作原理

颅内药物洗脱支架系统由颅内药物洗脱支架和快速交换型球囊导管输送系统组成。该产品利用球囊导管输送支架到颅内 病变部位，通过球囊扩张将支架释放，支架释放完成后将输送系统卸压后撤出体外，最终留下支架固定在病变部位防止血管术后弹性回缩。涂层中药物活性成分雷帕霉素通过抑制平滑肌细胞的过度增生，实现降低血管内再狭窄率的目的。

四、颅内药物洗脱支架系统的产品技术要求研究项目

输送系统和支架系统

1 外观

2 型号规格尺寸

3 组件尺寸相容性

4 输送系统各试验段结合强度

5 支架移除力

6 输送系统弯曲/打折

7 轮廓/直径测试

8 支架系统模拟使用

9 支架系统扭转结合强度

10 支架系统可视性

11 球囊充盈时间

12 球囊卸压时间

13 球囊额定爆破压（RBP）

14 球囊额定疲劳

15 “狗骨头”效应

16 无泄漏性

17 输送系统耐腐蚀性

18 座

19 水合性

20 末端头端

21 推送性

22 扭转性

23 还原物质

24 金属离子

25 酸碱度

26 蒸发残渣

27 紫外吸光度

28 无菌

29 热原

30 细菌内毒素

支架

31 材料

32 外观

33 尺寸

34 支架长度与直径的关系

35 轮廓效应/喇叭口

36 支架的可视性

37 贴壁性能

38 支架径向抗挤压性能

39 支架径向回缩率

40 支架轴向伸长率/缩短率

41 支架表面金属覆盖率

42 即刻涂层完整性

43 涂层尺寸

44 支架的耐腐蚀性

45 疲劳耐久性 （支架疲劳耐久性、涂层疲劳耐久性）

46 支架系统微粒产生

47 支架直径与球囊充盈压力的关系

48 支架弯曲/打折

49 支架含药量

50 支架药物定性鉴别试验

51 体外药物释放动力学时程

52 溶剂残留量

53 底部涂层定性

54 聚合物定性

赛诺医疗提交了产品技术要求各性能指标及检验方法的确定依据及支持性资料、研究资料。经注册检测，产品性能符合技 术要求规定。 提交了设计验证报告，验证项目包括：

输送系统：外表面、 球囊充盈及回撤时间、球囊额定爆破压、球囊疲劳、无泄漏、 耐腐蚀性、座、水合性、球囊直径、导管末端头端、顺应性、 止血性，结合强度、配合使用组件尺寸相容性、化学性能（还 原物质、金属离子、镉离子含量、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸 光度）；

支架：尺寸、完整性（外观）、支架长度与直径的关系、 径向抗挤压、支架回弹、支架伸长缩短率、支架金属覆盖率、 涂层完整性、涂层厚度、涂层外观、支架耐腐蚀性、支架疲劳 耐久性、支架弯曲/打折、支架保持力、MRI 兼容性、有限元分 析、支架药物含量及药物定性、支架体外药物释放、支架溶剂 残留、支架抗氧化剂（BHT）含量、药物释放体内体外相关性 验证、药物剂量密度验证；

支架系统：可视性、狗骨头效应、 轮廓效应、规格尺寸（支架系统的通过外径、输送系统规格尺寸和球囊有效长度）、模拟使用、支架移除力（保持力）、微粒、 推送性、扭转性、弯曲扭结、扭转结合强度等。 性能研究资料表明产品符合设计输入要求。

五、颅内药物洗脱支架系统的生物相容性评价研究

该产品由支架和输送系统组成，其中支架为植入器械，与 循环血液长期接触；输送系统为外部接入器械，与循环血液短 期接触。赛诺医疗提交了生物学评价报告，依据 GB/T16886 系列标准产品进行了生物相容性评价，主要通过生物学试验方式进 行评价。

支架生物学试验项目包括：细胞毒性、致敏、皮内反 应、急性全身毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入试验、血液 相容性（溶血、凝血、体内血栓形成）；

输送系统生物学试验项目包括：细胞毒性、致敏、皮内反应、急性全身毒性、血液相 容性（溶血、凝血、体内血栓形成）。

赛诺医疗提交了植入支架涂层体内降解研究资料，在动物试验研究中对产品神经毒性进行 了充分评估。生物学评价同时在材料表征中对与人体接触所有 材料进行逐一分析说明，结合生物学试验及相关动物试验结果，经综合评估，产品的生物相容性风险可接受。

六、颅内药物洗脱支架系统的灭菌工艺研究

该产品采用电子束辐照灭菌，辐照剂量为 25-35kGy。赛诺医疗提供了灭菌确认报告，支持所采用灭菌工艺可达 10-6 无菌保证水平。

七、颅内药物洗脱支架系统的产品有效期和包装研究

该产品货架有效期为 18 个月。赛诺医疗提供了有效期的验证报告，验证试验为加速老化和实时老化验证，包括产品稳定性验证、模拟运输试验验证、包装完整性验证。

八、颅内药物洗脱支架系统的动物试验研究

1.药代动力学及中枢神经系统毒性研究：主要研究目的为评价颅内药物洗脱支架系统在健康犬的基底动脉模型中的药物释 放动力学和体内药代动力学。包括两项试验研究，研究一进行 犬基底动脉支架植入评价正常药物剂量，研究二进行犬基底动脉支架植入评价高倍剂量（4 倍正常剂量）。评价指标包括：支架系统的操作性能，不同时间点支架上药物残留情况，植入血管组织药物浓度，支架周围脑组织及脑脊液药物浓度，血液药 物浓度，心、肺、肝、脾、肾等外周主要脏器组织中的药物浓 度。研究二同时采用部分动物评估了高剂量颅内药物洗脱支架系统在 3、28、90、180 天时间点中枢神经系统的安全性，评价指标包括 MRI 检测、脑组织病理学分析、组织病理学特殊染色分析。试验结果表明药物的释放及代谢可达到预期设计要求， 高剂量药物支架的植入未引起明显的远端血管栓塞及脑组织病变。

2.颅内药物洗脱支架系统安全性动物试验研究：研究目的为评估颅内药物洗脱支架系统的长期安全性，对实验犬进行基底动脉支架植入（分别包括裸支架，底涂支架，药物涂层支架）， 评价指标包括颅内血管支架系统可操作性、血管造影分析再狭窄情况、动物行为学观察、临床病理学（血常规、血生化）、大体解剖、主要脏器病理、测试段血管组织病理和形态学评估等。 随访时间包括 3、28、90、180 天。研究同时在各时间点评估了 中枢神经系统安全性，包括 MRI 检测、脑组织病理特殊染色观察。试验结果药物涂层支架的安全性与裸支架相当；中枢神经系统无明显异常反应。 动物试验研究表明产品可达到预期设计要求。