新药的早期临床试验通常是为了获得药物在人体中的耐受性、安全性、药动学(PK)和药效学(PD)的初始信息。一般包括单次/多次给药耐受性试验和药动学试验，另外还可能包括食物对生物利用度的影响试验、特殊人群药动学试验以及早期概念验证试验。

 

这些试验一般在健康受试者中进行，一些特定情况下也可能会在患者中进行。通常，参加这些早期临床试验的受试者预期不会有任何临床获益，尤其是首次人体临床试验，可能存在很大的不确定性，安全性风险高，因此早期临床试验应特别关注受试者安全和试验方案的合理性。

 

试验开始前必须对风险因素进行评估，并制定风险控制计划，试验过程中应采取有效的风险控制措施，及时收集和分析早期临床试验中的新发现信息，尤其是从人体获得的早期PK/PD信息，适时修改试验方案、暂停或终止临床试验，并通过监查和稽查保障风险控制措施的有效执行。

 

2006年在英国开展的一项靶向CD28的单抗药物(TGN1412)的首次人体临床试验中，6名健康受试者在首次用药后出现了严重的危及生命的细胞因子风暴；因此EMA于2007年发布了专门针对首次临床试验风险识别和减轻策略的指导原则。

 

2016年在法国开展的一项小分子药物(BIA10-2473，脂肪酸酰胺水解酶)首次人体临床试验中，1例健康受试者在接受多次给药后死亡。EMA再次对实施了接近10年的首次临床试验的指导原则进行了修订，于2017年7月20日更新发布了题为“Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products”指导原则终稿。

 

本文主要结合该指导原则、现行ICH指导原则以及审评实践，探讨新药从非临床过渡进入早期临床试验时的风险识别和控制的考虑要点，以期为参与新药研发的各方提供参考。

 

风险识别的考虑

 

通常首次/早期临床试验前的非临床安全性研究可阐明药物的毒性反应特征及相应的毒性靶器官，这些信息可用于估算首次人体临床试验的安全起始剂量和剂量范围，确定潜在不良反应的临床监测指标，指导临床风险控制计划的制定。

 

但非临床安全性研究也有其局限性，从非临床过渡到临床时仍有很多不确定性，仅仅依靠非临床安全性试验可能不足以预测人体临床试验中出现的不良反应。

 

为减少不确定性，尽可能获得充分的安全性风险信息，建议在进行首次/早期临床试验风险评估时关注以下几个方面。

 

靶点特性

 

首次/早期临床试验前，应基于已有信息全面评价药物作用靶点的特性，包括：①靶点的结构、功能(生物学功能及下游生物学效应)、分布(组织特异性、细胞特异性、疾病特异性、人群特异性)、表达水平和调控情况等；②靶点在动物和人体中的差异及基因多态性；③与目标作用靶点相关或相类似的靶点及潜在的脱靶风险。

 

当药物及作用靶点具有以下特点时，应引起高度关注：①涉及多条信号通路或多靶点交叉；②涉及生物级联效应或者细胞因子释放，有可能会导致某一无法被生理反馈机制完全控制的生物放大效应，例如在免疫系统或凝血系统中的级联反应；③药物可与作用靶点不可逆或长时间结合；④动物模型(如基因敲除、转基因或人源化动物)中可见严重毒性风险；⑤与类似结构的化合物比较，与靶点有更强的亲和力和/或产生更强的功能活性。

 

药理学特征

 

应关注药物的药理作用方式，包括药理反应的性质(如激动、拮抗、清除等)和强度(如Emax等)，尤其是暴露量-效应曲线的类型和曲线陡峭程度。

 

推荐采用PK/PD模型评估拟开发药物的剂量-暴露量-效应关系，若药物在目标剂量范围内的剂量-暴露量-效应曲线呈非线性，如：有最大平台效应，超剂量比例增加，呈U形或钟形，具有时间依赖性等，应引起高度关注。

 

次要药理学试验也有助于安全性评估，如与相似靶点及人体重要的功能酶、受体、离子通道的亲和/抑制/激活活性研究，单克隆抗体与Fc受体的亲和力及潜在免疫毒性风险研究等。

 

毒理学特征

 

首次人体临床试验前，应按照ICHM3(Ｒ2)，ICHS6(Ｒ1)以及ICHS9的要求，阶段性地完成支持拟定临床试验方案(入组人群、给药途径、给药期限和给药方案等)的毒理学试验和相关毒性风险评价。

 

支持药物早期开发的关键毒理学试验一般包括安全药理学、重复给药毒性、遗传毒性和局部耐受性试验等，其试验结果是药物风险识别最主要的依据。所有毒理学试验项目应遵循GLP规范，试验设计和实施应参考相应ICH指导原则和国内指导原则，有充分合理的动物种属、性别、年龄和数量的选择依据，给药剂量应能充分暴露药物潜在的毒性反应。

 

对毒性结果的评价，应关注毒性反应的性质、严重程度、剂量反应关系及可逆性等，并应特别关注人体相关性的逻辑评价。如果在毒性试验中发现严重的毒性风险或动物死亡，还应对可能的毒性机制或死亡原因以及剂量相关性进行评估(如详细的组织病理学检查、与毒性机制相关的额外的安全终点检查等)。

 

分析预测人体出现该毒性相关的严重不良事件的概率、严重程度和暴露范围，确认是否存在预测该毒性的临床生物标志物，评估该风险在临床是否可被监测、降低或控制，最终确定该毒性风险对于受试者是否可被视为可接受的风险。

 

动物模型的相关性和局限性

 

由于种属差异，药物在动物中表现出的生物学反应可能与人体反应存在质和量的不同。临床试验前，应全面评价动物模型与人体的相关性和局限性，证据权重法应包括对体外、离体以及体内数据的综合考虑。

 

动物和人体差异的考虑要素主要包括：①靶点在动物和人体中差异，包括结构、功能、分布和表达水平的差异；②药物与靶点结合或占位的差异以及所诱导的功能效应的差异；③药动学方面的差异，如代谢产物、蛋白结合率以及生物利用度的差异；④健康状态的差异，如降糖药物在正常动物中的药理放大作用与糖尿病患者的相关性。

 

当发现存在种属特异性的证据时，往往意味着动物实验预测人体反应的不确定性增加，有可能会导致对药理作用、药动学以及毒性反应的错误理解。

 

然而即使被认为是相关动物，也没有任何一种动物可完全预测人体不良反应，因此非临床安全性试验中一般应采用2种相关动物种属。

 

对于某些生物制品，可能仅能确定一种相关动物，若能提供充分的合理性依据，也可仅采用1种相关动物。但对于采用单一动物种属进行的有限毒性发现的非临床安全性试验，进行风险评价时应十分谨慎，应将动物实验预测的不确定性纳入风险评价的考虑中。

 

在某些情况下，如果无相关动物种属，采用同源替代分子、体外人体细胞或离体组织、转基因动物、人源化动物或疾病动物模型进行试验可获得更多相关信息。

 

受试药物的质量代表性

 

非临床试验中所用受试药物的质量应能代表人体临床试验样品。在药物开发过程中尤其是开发早期，生产工艺可能会发生变更，这些变更可能会导致药物质量属性发生改变，进而影响其临床安全性和/或有效性。

 

药物开发从非临床过渡到临床时，为确保非临床和临床受试药物的质量差异不会对药物的临床表现尤其是安全性产生不良影响，在进行风险评估时，应对关键毒理试验所用试验样品与临床试验拟用样品之间的药学可比性进行分析(包括但不限于结构确证、理化性质、生物活性、有关物质/杂质、粒径分布、稳定性和包材相容性等)，评估药学质量差异对安全性和/或有效性的潜在影响，必要时应进行非临床桥接研究或采用代表性样品重新进行相关非临床安全性试验。

 

同类/类似药物的安全性信息

 

若有相似分子结构/靶点/作用机制的同类/类似药物，这些同类药物已知的非临床和临床安全性信息，对拟开发药物的风险识别和风险控制也有一定的参考价值。

 

对这些药物非临床和临床相关性的分析，有助于更好地理解拟开发药物非临床试验价值的不确定性。临床试验中应关注这些同类/类似药物已识别的风险(尤其是拟开发药物尚未暴露的风险)，针对性地制定监测和防控措施。

 

早期临床试验的风险控制策略

 

应根据已识别的潜在风险针对性地制定早期临床试验风险控制计划，以保护受试者安全。

 

临床试验方案中应描述风险控制的策略，包括监测和控制不良反应的详细方案，以及在必要时修订或中断临床试验的程序和责任。

 

临床试验的一些关键设计可有助于控制、减轻风险。设计早期人体临床试验时至少应关注以下几方面内容。

 

受试者的选择

 

早期临床试验选择健康受试者还是患者，应基于科学和伦理考虑，根据安全性和获益确定受试者。

 

选择受试者的考虑因素包括：

 

①该类药物固有的已知风险；

②分子靶点特性；

③任何持久的或不可逆的药理作用；

④任何直接或潜在的长期毒性；

⑤非临床安全性试验的相关性；

⑥健康受试者和患者中靶点的相对表达情况，如癌症患者中的药物靶点表达水平可能会较健康受试者高；

⑦健康受试者和患者中的组群变异性(患者中可能存在更高的变异性)；

⑧患者和健康受试者之间潜在的药物基因组学差异；

⑨受试者生活方式的可能影响，如吸烟、饮酒和过度运动等；

⑩与其他治疗药物合用可能导致的不良反应和/或解释结果的困难程度；

⑪患者从其他药物或干预中获益的能力；

⑫药物预期的治疗窗；

⑬受试者在多个药物临床试验中同时暴露或者重复暴露的风险，没有脱离治疗间期的受试者不应重复进入临床试验。

受试者的安全性评估和干预措施

 

在临床试验方案中，除常规安全性监测指标(如生命体征、心电图、呼吸、临床实验室检查或一般神经学评估、体格检查和面谈等)外，还应针对非临床以及其同类药物研究中所识别的风险制定合理的安全性监测和控制措施。

 

所有的安全性监测和控制措施的具体内容和时间安排都应预先明确。在受试者入组后，应定期进行安全性评估，当人体出现某一不良反应时，快速对所有可用的非临床(PK，PD和毒理学数据)及新产生的临床数据(PK，PD和安全性数据)进行整合分析评估，可在毒性发展的早期或可能可逆的阶段及早采取干预措施，控制和减轻风险。

 

此外，在临床试验方案中还应对受试者的后期随访进行规定，以监测可能出现的迟发性不良反应。

 

起始剂量的选择

 

在首次人体临床试验中，起始剂量的选择被认为是药物由非临床向临床开发过渡过程中的一个重要环节。为保证受试者的安全，首次人体临床起始剂量应当足够低，以避免在人体出现不良反应。但是起始剂量过低，又容易导致不必要的剂量递增。

 

因此，选择一个既能确保受试者安全又可允许以合理的速度和梯度快速达到临床试验目标(通常为研究药物在人体中的耐受性和药动学特征)的起始剂量，对于药物的临床开发至关重要。

 

确定人体起始剂量时，应对所有相关的非临床数据进行考虑，包括药理学、药代/毒代动力学、毒理学以及剂量/暴露-反应关系等。此外，具有相似分子结构或作用机制的药物的非临床和临床数据也有一定的参考价值。

 

在健康受试者中，理想的起始剂量应低于预期产生药效作用的剂量，可采用多种方法估算。通常，在最敏感和最相关的动物种属中进行的非临床安全性试验中确定的未见不良反应剂量(NOAEL)可提供最重要的信息。

 

基于NOAEL，通过体表面积、异速增长因子(allometricfactors)和/或药代数学模型(PK/PD模型、PBPK模型)校正，可推算人体等效剂量(HED)或人体暴露量。

 

对于某些存在风险影响因素的药物，如具有免疫激活作用的生物技术药物，动物药效学以及采用人体组织/细胞进行的体外药效学信息也可为人体起始剂量的选择提供进一步的指导，如推算人体最低预期生物效应剂量水平(MABEL)或药理活性剂量(PAD)。

 

采用药效学数据时，需考虑药物在人体和动物之间作用方式的敏感性差异，包括采用人和相关动物细胞进行的靶点结合力和受体占位研究结果的比较。如有可能，建议采用一个合适的药代数学模型(如PK/PD模型)推算MABEL和PAD，这也是目前国外药企经常采用的方法。

 

在推算出HED，MABEL和PAD后，为进一步减少临床试验中潜在不良反应的发生，一般都会采用一个合适的安全系数来计算人体起始剂量。

 

安全系数的选择应考虑：①药物活性物质及其作用靶点的新颖程度、认知程度以及与之相关的潜在风险；②非临床安全性试验所采用动物与人体相关程度，如药物体外代谢差异，受体或靶点组织分布、亲和力差异等；③非临床安全性试验中发现的毒性反应及临床试验中的可监测能力；④剂量/暴露-反应曲线特征，包括效应的强度、持续时间和可恢复性，剂量-效应曲线的形状和曲线的陡峭程度等，且应充分考虑人体药理学活性高于动物所带来的不确定性。

 

当采用不同的计算方法(如NOAEL，MABEL等)得出不同的人体起始剂量时，为最大限度保证受试者的安全，应采用最低值，否则应阐明理由。对于在患者中开展的首次临床试验，选择起始剂量时除考虑上述要素外，还应考虑疾病的特征以及入组患者疾病的严重程度。

 

起始剂量不宜太低于预期治疗剂量，某些特殊情况下，也可能会采用其他方法计算患者首次临床试验的起始剂量，如治疗晚期肿瘤的细胞毒类药物，常采用啮齿类动物的STD10(10%的动物出现严重毒性反应剂量)的1/10或非啮齿类动物的最高无严重毒性剂量(HNSTD，定义为不会导致致命性或不可逆性毒性反应的最高剂量水平)的1/6作为起始剂量。但对于具有免疫激动特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用MABEL法。

 

递增剂量的选择

 

除确定起始剂量外，随后的剂量递增也应有依据。

 

两剂量之间的递增剂量应根据非临床试验中剂量/暴露量-效应关系(尤其是暴露量-效应关系)制定，若剂量/暴露量-效应曲线比较陡峭，或剂量/暴露量与效应之间有较大的不确定性，或缺乏预测严重毒性的生物标志物时，应采用较小的递增幅度。

 

另外，还需关注非临床安全性试验中发现的不良反应的临床可监测性和可恢复性，若预期人体不良反应仅可在病理生理学晚期阶段才可监测到，或可能会导致器官功能的不可逆性损伤，也应采用较小的递增幅度。

 

除了在非临床试验中已识别的风险外，还应将人体早期试验剂量下的暴露量、效应和安全性信息考虑在内。在一些情况下，如临床试验结果与预期有明显的不同，或发现存在非线性药动学/药效学证据时，可能需要对拟定的剂量递增方案进行调整。

 

最大剂量的选择

 

首次临床试验通常是为了确定在后续临床研究中预期采用的药物剂量、暴露范围和人体耐受性，提供药物剂量/暴露量与药物反应关系的早期评估信息。因此，临床试验方案中应设定最大给药剂量和明确的试验终止标准。

 

最大给药剂量的设计应基于已获得的所有非临床试验数据，包括：药效、药代/毒代、毒理学发现以及预期的治疗剂量范围(可基于PK/PD研究推测)。若已有非临床信息或数学模拟模型提示药物暴露有平台期，选择最大剂量时应给予考虑，即使继续增加剂量无安全性方面的担忧。

 

另外，选择最大剂量时还应考虑靶点饱和度，例如预期的治疗效应与酶抑制相关时，应考虑何时可达到完全抑制，这时再增加剂量也不会获得更大的治疗效应。

 

通常在健康受试者中，最大剂量不应超过预期治疗剂量范围，但如果有科学依据并且从安全性方面(毒性反应可监测、可控制并且可逆)可以接受，也可谨慎进行更高剂量的探索。

 

而对于采用患者进行的首次临床试验，应明确规定最大耐受剂量(MTD)，最大剂量不应超过MTD，选择最大剂量时应考虑预期的治疗剂量和获益/风险比。对于晚期肿瘤患者以及其他致命性疾病患者，首次临床试验最大剂量可不受非临床试验中最高剂量或最大暴露量的限制。

 

哨兵给药

 

若合适，每一剂量组最好能设计一个哨兵给药，即在组内其他受试者给药前，采用1例受试者给予单一剂量的受试药物。

 

若试验采用安慰剂对照，应各采用1例受试者分别同时给予受试药物和安慰剂。

 

每一组内首剂给药者与组内其他受试者应间隔充足的观察期以便观察任何可能的不良反应和不良事件。观察期的时间主要取决于药物的特征和已获得的数据，包括非临床药动学和药效学数据，同时还应考虑同类药物的临床经验和已识别的风险因素。

 

在观察期结束、组内其他受试者给药前，应对获得的所有数据进行评价，若达到停药标准，其他受试者应立即停止给药。

 

设置哨兵给药可最大限度避免组内所有受试者全部同时出现严重不良事件。符合以下条件时，必需设置哨兵给药：①在很大程度上存在严重的不确定性；②任何潜在严重不良事件被预测有充足的概率可通过单个受试者给药后检出；③与不良事件相关的风险具有潜在的医学意义。

 

例如，对于免疫激动剂药物，由于存在种属间差异，很难基于暴露量预测其活性并且明显的活性可能会导致严重不良反应，就有必要在起始剂量组设置哨兵给药。对于一个暴露-效应曲线比较陡峭或者预期在靶器官组织中可迅速蓄积的药物，可在更高的剂量组设置哨兵给药。

 

过渡到下一剂量组的注意事项

 

首次人体临床试验的剂量递增是一个动态调整的过程，应及时对已有的非临床/临床数据(尤其是PK/PD分析数据)进行分析评估，根据PK/PD分析结果，在必要时对后续递增剂量进行调整，以降低风险或提高递增效率。

 

在过渡到下一剂量组前，应对上一剂量组所有新产生的数据(PK，PD以及安全性数据)进行评价。在某些情况下，如药效作用持续时间比较短时，PK-PD也可在缺乏PK或PD数据的情况下仅对安全性数据进行评价。但最好能对之前所有剂量组数据采用累积的方式评价，这样就可将剂量递增之后延迟发生的安全性问题纳入评估中。

 

评估时的考虑主要包括：是否达到预先设定的停药标准；暴露量是否超过了暴露限制；同时还应关注任何与非临床试验中识别的药效或毒性靶点相关的信号。

 

将已获得的所有剂量组PK，PD或PK/PD数据与已知的非临床数据及安全性信息进行对比，基于这些信息决定是否可过渡到下一剂量组，同时根据评价结果(如发现非预期的反应)考虑是否需要对试验方案进行修订，如增加安全性监测指标、延长随访时间等。

 

从上一剂量组过渡到下一剂量组的时间间隔应根据非临床和临床PK、PD数据以及同类药物的相关数据确定。

 

停药标准

 

临床试验方案中应预先制定明确的停药标准，并应明确规定是试验终止还是暂时中止。

 

若对已有数据进行完整评估并对方案进行修订后再次启动给药时，修订方案中应说明继续进行临床试验的拟定给药剂量的依据，以及关于试验方案调整的任何细节，包括新增的安全性监测指标等。

 

原则上应对以下每项定义停药标准：①试验终止；②单个受试者停止给药；③组内停止给药；④剂量递增停止。

 

可为上述每一项制定单独的停药标准，也可多个项下采用相同的停药标准，例如，剂量递增的停药标准可与组内停药标准或单个受试者停药标准相同。

 

健康受试者临床试验的停药标准应包括：①在1名受试者中出现严重不良反应。②在同一剂量组2名受试者中出现重要不良反应。

 

考虑停药标准时，应基于对数据的滚动评价，评价时的考虑要素包括：①出现的中度不良反应，以及与药效作用的相关性；②出现反应的受试者人数；③同一受试者并发出现的多种不良反应；④其他同类药物发现的潜在安全性信号。

 

在患者中，还应考虑相对基线值的改变，而不是基于健康受试者的正常上限标准。停药标准中通常还会规定临床最大暴露量(Cmax或AUC)，这是指组内单个受试者的最大临床暴露量而不是组平均暴露量。

 

与之前版本不同的是，对于仅依据非临床参数制订的停药标准，EMA不再要求停药标准下的最大暴露量必须与非临床试验中最相关动物种属的NOAEL剂量下的暴露量相当，这是合理的，因为动物和人不同。基于与人不相关的毒性或药理放大作用确定的NOAEL，可能会影响临床最佳有效剂量的确定。

 

但如果在非临床安全性试验中发现严重毒性或无先兆信号的动物死亡，且无合适的临床标志物进行监测，仍建议停药标准的最大暴露量与非临床试验中最相关动物种属的NOAEL剂量下的暴露量相当，适当时还应将已有的PK数据和安全因子考虑在内。

 

总之，应综合考虑非临床和临床的整体数据确定停药标准的临床最大暴露量。

 

研究单位的场地设施与人员

 

首次/早期临床试验应在适当的临床研究单位开展，临床研究单位应配备在紧急条件下(如心脏急救、过敏反应、细胞因子释放综合征、休克、低血压等)可立即获得的急救设备和人员，并可随时获得重症监护设施。

 

临床试验的研究者应具备实施早期临床试验所需的经验和技能。临床工作人员应进行相应的培训，能够理解药物的作用靶点和作用机制，能够识别预期的不良反应，并可针对这些不良反应或其他任何不良事件或反应采取必要的支持性治疗措施。

 

首次/早期临床试验最好采用单一方案在一个临床研究单位进行，若有必要在多个中心开展，应建立适当的信息通报系统，确保能够将新发现的安全性信息快速传递至所有参与机构。

 

小结

 

新药从非临床过渡进入首次/早期临床试验时，受试者通常不会有临床获益，而且还可能存在很大的不确定和较高的安全性风险，因此应特别关注受试者的安全性和试验方案的合理性。

 

在确定合理的早期临床试验开发计划时，为保护受试者免受不必要的风险伤害，应对多种来源的安全性信息以及PK/PD研究信息综合考虑，充分识别潜在安全性风险，针对性地制定合理有效的风险控制计划并确保其能够在临床试验中被有效执行。

 

在临床试验过程中，应及时对收集的非临床和临床安全性信息进行再评价，动态调整随后的剂量递增和风险控制计划，必要时应及时修订临床试验方案、暂停或终止临床试验。

 

文章来源：《中国新药杂志》

 

原标题：《新药人体早期临床试验风险识别和风险控制策略的一般考虑》

 

作者：戴学栋，王庆利，孙涛（国家药品监督管理局药品审评中心）