FDA医疗器械生物学评价指南简介

FDA于2016年6月16日发布了ISO 10993-1“医疗器械生物学评价-第1部分：风险管理过程中的评价与试验指南“的使用指南（以下简称指南），替代发布于1995年5月1日的蓝本备忘录#G95-1。该指南适用于直接或间接与人体接触的灭菌及非灭菌医疗器械的生物学评价，内容包含了ISO10993-1的使用指导，也涵盖其他生物学评价相关标准的指导，主要包括以下内容：

1. 基于风险方式确定生物相容性评价；

2. 用ISO 10993-1及指南附录A FDA 改良表格确定评价所需的相关测试；

3. 生物安全测试的总体考虑，包括样品制备；

4. 生物安全测试针对特定实验的考虑：细胞毒性、致敏、血液相容、热原、植入、遗传毒性、致癌毒性、生殖及发育毒性、降解；

5. 化学评价推荐；

6. 标签标注free的考虑。

 医疗器械的风险管理

1. 基于成品进行风险评估，针对成品下结论，而不是制造过程中的材料；

2. 考虑材料本身，也要考虑制造过程中的各种添加剂、灭菌剂、残留剂；

3. 需考虑临床使用情况，包括：解剖位置、暴露时间、目标使用人群；

4. 有直接/间接接触材料的材料/组件的潜在的暴露周期也要考虑：单次接触、持续接触、有累计效应的间接性接触。

 医疗器械的风险识别

1. 风险评估不仅包括化学表征，也包括物理表征。

2. 物理表征包括：表面特性、对周围组织的压迫（机械性、温度、电磁）、几何学、微粒的存在等。

3. 生产及加工过程的改变也会影响产品的生物相容性。例如：加工过程取消酸浴，可能导致热原含量上升；原材料供应商的改变等。

4. 风险识别信息来源包括但不仅限于：制造商对同种材料的已有经验，特别是具有相同或相似的解剖使用位置的情况下；其他制造商在相同解剖部位使用同种材料的经验；材料供应商提供的信息（主文件）；成品材料的化学及表面分析报告；可以检索的资料；临床使用反馈。

5. 生物相容性评价主文件包括以下几个部分：材料名称/材料商品名、配方信息、制造信息、灭菌相容、该材料适用的化学定性方法推荐（ISO 10993-18)、该材料适用的表面特性分析方法推荐（ISO 10993-19)、开展的生物相容性的研究。

6. 当利用某个器械的经验数据提交新产品时，注意可比性。通常情况下，越相似，越有参考价值。例：某种聚合物的血管，引用含有相同聚合物的某种血液接触器械的数据比引用只与粘膜接触的某种医疗器械的数据更有效；相同配方/制造过程的可比性最大（产品家族内的产品＞不同制造商的产品）。

7. 器械使用某些已知有毒、但最终状态是安全的材料（比如：采用密封技术）的情况下，风险评估包括目标使用人群、风险/收益、已经采取的控制措施。

8. 如果通过化学分析证明可提取物E/可沥滤物L未变，则可以豁免该种萃取液的生物相容实验。化学分析也可用于评价器械洗脱液内化学成分的毒理学风险。

9. 标准配方里添加新材料，仅仅新材料的毒理信息是不够的，要考虑与已有材料的交互作用。风险评估包括新加的材料、原有材料、两者交互作用。

 医疗器械识别及控制风险时需考虑的已知信息

1. 文献及公开的可获得信息；

2. 临床经验；

3. 动物试验经验；

4. 医疗器械标准；

5. 已被FDA审核过的器械；

 组合产品的风险评估

组合产品是指包含两个或更多被监管的组成部分的产品，例如，药品/器械、生物制品/器械、药品/器械/生物制品，它们被物理地、化学地或以其它方式复合或混合并被生产为一个单一实体。组合产品的风险评估适用ISO10993的总则，但需补充或改良试验。FDA建议组合产品生产企业与合适的审核机构进行讨论，该审核机构可以针对产品的生物安全要求与组合产品办公室展开咨询。对于包含药物的组合产品，风险评估需要注意以下几点：

在没有相关文献资料支持的情况下，需单独对药物进行剂量-效应试验（非萃取液）；

成品需用标准的萃取方法再评价；

如果测试不含药物，需提供化学表征资料证明最终加药的过程没有产生有潜在遗传毒性的化学基团。

FDA医疗器械材料提交及解释

1. 向FDA器械及放射卫生学中心（CDRH）提交材料时，在生物相容部分应首先进行风险评估，给出评估结论，指出风险和控制风险的措施及两者之间的差距，然后才是生物学检测或评价的内容。

2. 提交材料时，需要解释和识别任何毒性和副反应，例如：

一款有聚丙烯制造的医疗器械，细胞毒性达到2级，由于聚丙烯本身不会引起细胞毒性，所以需要另附材料说明毒性来源。

皮肤接触的探头因为带有某种清洁剂而导致细胞毒性大于2级，在证明没有其他毒性来源的情况下，也是可接受的。

3. 以下情况建议整理资料预提交，征求FDA建议后开展工作：

设计一组体外相容试验确定是否适用于特殊的临床适应症；

在之前的评价试验或新材料的使用中发现问题，但不能确定是否需要安排额外的生物安全试验；

体内或间接体内方法评价生物安全性（代替常规评价试验）；

设计化学分析方法模拟临床时使用了加速的方法（如：加热）；

可吸收材料的生物相容试验。