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药物与辅料直接相互作用引起的降解——美拉德(Maillard)反应

嘉峪检测网        2022-01-07 14:51

1、概述

 

美拉德(Maillard)反应是指含羰基化合物(如糖类等)与含氨基化合物(如氨基酸等)通过缩合、聚合而生成类黑色素的反应。由于此类反应得到的是棕色的产物且不需酶催化,所以也将其称为非酶褐变。美拉德反应在食品中极具重要价值,食物的风味大多来源于此,如常见的焦香味、食物的褐变,但也会在被烹调食物中产生有毒物质。由于众多药物产品中含有伯胺或仲胺,同时其辅料含有还原性单糖、二糖和多糖(如葡萄糖、乳糖、淀粉),故此,常常能观察到由美拉德反应导致的药物降解。

 

2、美拉德反应机理

 

美拉德反应具体涉及许多类型的化学反应,其首个反应始于氨基与糖的还原性末端的半缩醛羟基形成糖胺,此N-取代的醛糖胺可经历Amadori重排产生α-氨基酮糖(1-氨基-1-脱氧-2-酮糖),亦可产生许多其他的平行或系列反应,最终导致棕色色素的形成并产生多种挥发性化合物。

(1)初期反应:羰氨缩合和Amadori重排;

(2)中级阶段:分子重排产物的进一步降解,生成羧甲基糠醛等;

(3)最终阶段:中期反应产物进一步缩合、聚合,形成复杂的高分子色素。此阶段反应相当复杂,其反应机制尚不清楚。

 

药物与辅料直接相互作用引起的降解——美拉德(Maillard)反应

 

3、影响美拉德反应的因素

 

影响美拉德反应的因素很多,美拉德反应除了受到糖类和胺类的影响,还受到温度、时间、pH、水分活度的影响,前者主要影响反应产物的种类,后者主要影响反应的动力学。

 

药物与辅料直接相互作用引起的降解——美拉德(Maillard)反应

 

基于以上,有效抑制美拉德反应的方法有:隔氧法;降低温度;降低pH值和调节水分活度;添加酶活化学物质。

 

4、典型的药物美拉德反应

 

4.1普瑞巴林

 

目前该药物中监控的美拉德反应主要监控前段,一般是Amadori重排产物。普瑞西林是用于治疗神经性疼痛的抗惊厥药物,在其胶囊剂的长期稳定性研究中,连用普瑞西林酰胺降解物在内,共发现七个主要降解产物。这七个降解产物是活性药物成分API分别与乳糖(首要的辅料)、乳糖中其他组分(半乳糖和葡萄糖)发生美拉德反应所生成的。所有这些降解产物都具有内酰胺结构,这说明环化反应很容易发生而形成五元内酰胺环。

 

药物与辅料直接相互作用引起的降解——美拉德(Maillard)反应

 

4.2氟西汀

 

氟西汀是经典的抗抑郁药,其分子结构中含有仲胺基团,在它的多个商业剂型的研究中发现,辅料中存在乳糖时,会形成N-糖基胺以及Amadori重排生成的降解产物。然而,此Amadori重排所生成的降解产物的结构以如下方法得以确认:将重排产物的酮羰基还原,以防止形成两种环化形式。此外,在加速稳定性实验条件下(40℃、相对温度75%)还发现,Amadori反应的重排产物还会发生氧化降解,生成N-甲酰基氟西汀和一些挥发性的降解产物。

 

药物与辅料直接相互作用引起的降解——美拉德(Maillard)反应

 

5、对于药物与辅料由美拉德反应引起降解的研究思路

 

5.1处方设计初期阶段:避免选择不宜的辅料

 

在制剂处方开发前期,可以通过分析原料药化学结构和文献调研方式,了解辅料与药物间、辅料杂质与药物间、辅料与辅料间可能的相互作用情况,避免处方设计时选择不宜的辅料。或者在原辅料相容性研究过程中,尽早发现可能存在反应的辅料,通过前期处方优化,避免美拉德反应或其他反应的发生(可参考表1和表2)。

 

表1 已知的药物基团与不相容物情况

 

药物与辅料直接相互作用引起的降解——美拉德(Maillard)反应

 

表2 辅料中带入的杂质及可能的不相容反应

 

药物与辅料直接相互作用引起的降解——美拉德(Maillard)反应

 

5.2药物研究后期,对美拉德反应进行必要的研究和控制

 

对于药物研究后期,如果原料药中含有伯胺或仲胺,处方辅料含有还原性单糖、二糖和多糖(如葡萄糖、乳糖、淀粉),推测可能发生美拉德反应,则需要对其可形成的相互作用产物进行必要的研究和控制。

首先,基于美拉德反应机理推测并合成可能的降解产物(可先考虑前期阶段,一般是Amadori重排产物);对其降解产物进行安全性评价(Derek及Sarah软件预测,或Ames试验等),确定作为一般杂质研究还是基因毒性杂质研究(控制限度级别不同);针对待分析降解产物建立有效的分析方法(保证其专属性和灵敏度),如采用GC-MS、LC-MS等;对典型批次样品进行检测分析,如历史批次样品、稳定性研究样品(强制降解、影响因素、加速试验和长期试验);基于以上,制定合理的控制策略,并进行相关研究总结。

 

参考文献:

 

[1]李敏,孙亮,黄雨.药物降解的有机化学[M].化学工业出版社.

[2]胡士高,孙备.口服固体制剂原辅料相容性研究进展[J]. 中国现代应用药学,2012,29(9):789-793.

 

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来源:药事纵横