简介：随着仿制药的竞争愈演愈烈，越来越多的药企迫切需要找到自己新的出路。新药研发无论是金钱还是时间都耗费颇多，并且风险巨大，此时改良型新药不失为一个不错的方向。本文介绍美国的505(b)(2)申报的一般要求，为中国的改良型新药摇旗呐喊！

 

1505(b)(2)监管途径介绍

 

505(b)(2)新药申请(NDA)是美国食品和药品监督管理局（FDA）批准药物的三条途径之一，是由1984年“哈奇-瓦克斯曼修正案”创建的，部分是为了帮助药企避免不必要的重复研究。

 

505(b)(2)NDA应包含完整的安全和有效性报告，但允许其批准所需的一些信息，例如关于活性成分的安全和有效性信息，可以来自申请人未进行的研究或不是为申请人做的研究。与505(b)(1)相比，505(b)(2)批准的成本更低，批准的速度更快，同时可以创造新的，独特的具有巨大商业价值的产品。

 

 

 

 

2什么是具有505(b)(2)潜力的药物

 

药企可能希望创造一种新的剂型，其作用更快，或以一种新颖的方式将两种有效成分结合在一起，或者提供给病人或医生相比之前产品更好的给药途径或者给药机制。此外，药企可能发现某个已被批准的药物有了新的适应症，或者处方药和OTC药之间的转换。这些新产品通常含有现有已批准药物中的已知成分，因此公司只需在已批准药物和新的药物或新的适应症之间架起一座桥梁。在欧洲，类似于505(b)(2)途径的是2001/83/EC号指令第10条的综合程序。在中国，类似于505(b)(2)途径的是改良型新药。

 

505(b)(2)

 

505(b)(2)对于制药公司和仿制药公司尤其有价值，因为这些公司希望减轻它们的竞争压力，同时希望能从免除大多数非临床研究以及广泛的安全和有效性测试的开发过程中获益。

 

由于之前的药物已被批准，风险相对较低。

 

成本低，研究内容少，发展速度较快。

 

可获得三年、五年或七年的市场独占权。

 

启动

 

（1）识别候选药物

 

虽然505(b)(2)途径为药物提供了一个快速批准的机会，但该途径是否成功取决于选择具有市场差异化、低研发风险和高利润潜力的产品。

 

（2）理想的505(b)(2)候选药物

 

有新适应症的药物

 

改变剂型、剂量、处方、给药方案或给药途径的药物

 

新组合产品

 

现有药物的前体药物

 

某些情况下，含有新活性成分的药物

 

（3）505(b)(2)的潜在类型包括

 

品牌仿制药

 

DESI药物（1938年至1962年进入市场，仅仅依照安全性批准（没有进行有效性确认）的药品）

 

前药

 

孤儿药

 

给药装置组合产品

 

生物仿制药，即所谓的生物类似物，不适用于505(b)(2)。

 

可行性

 

候选药物评估

 

对候选药物进行开发前评估对于为投资者确立产品概念的价值主张和减少代价高昂的错误风险至关重要。为了建立能够证实产品潜在价值的证据，必须考虑以下问题：

 

（1）科学可行性：该产品在科学上有意义么？比如，配方是否稳定和容易制造？生产上是否可以放大？活性成分和非活性成分是否可用并负担得起？

 

（2）医学可行性：该产品在医学上是否有明确的优势?它是有效的解决了一个问题，还是以一种独特的方式解决了问题？它是否具有可接受的风险/收益比？是否有证据表明该产品对目标病人群体有吸引力？

 

（3）监管可行性：需要哪些临床试验或其它数据才能获得批准？能否加快研发？能否获得市场独占权？对于最终的市场销售，说明书可以提供哪些独特的信息？

 

（4）商业可行性：这种产品有可行的市场么？未来竞争或替代的潜力是什么？怎么能确定收回回报？怎么制定最优价格？

 

（5）产品计划：505(b)(1)申请中从“有前途的分子”进行到“批准的药物”，是一个漫长、困难、危险和昂贵的过程。一般来说，按照505(b)(1)途径批准药物—需要完成新的研究，以确定药物在某一特定疾病或条件下的安全性和有效性，可能需要申请者15年的时间和数十亿美元。由于505(b)(2)产品可以部分依赖FDA关于先前活性成分的安全性和有效性数据，因此在产品规划阶段，505(b)(2)的研究人员就应设法将这些现有数据整合到产品的整体开发战略中，以减少其规模、范围、时间表，从而降低成本。

 

除了代表一条更快、更便宜的市场途径之外，505(b)(2)途径下批准的产品有时也可以有资格获得几种类型的市场独占权，例如孤儿药物独占权(七年)、新的化学实体独占权(五年)、“其他”独占权(如果符合某些标准，则“改变”为三年)和儿科独占权(现有专利/排他权增加六个月)。

 

在条件合适的情况下，通过加速批准和扩大市场独占权，505(b)(2)是一种具有成本效益和商业吸引力的途径。

 

IND前

 

IND前会议

 

505(b)(2)如何取得成功？

 

505(b)(2)发起人可能犯的最大错误之一就是没有不成功的IND前会议。

 

505(b)(2)与505(b)(1)差别很大：

 

首先，505(b)(2)与505(b)(1)的申报顺序是不同的：505(b)(2)先从IND与FDA的会前会议开始，然后转向制剂开发(必要时进行非临床研究)，然后再提交IND文件。

 

第二，IND会议前505(b)(2)产品的目标与505(b)(1)的目标也不同。在IND会前会议上提出505(b)(2)发展战略，目的是获得FDA的投入，并与非临床研究、化学、制造和控制(CMC)战略以及临床研究计划取得一致，以尽量减少需要开展的新研究数量。对许多公司来说，获得FDA的投入和成功启动IND是获得投资的关键步骤。

 

第三所需研究的数量和类型各不相同。由于505(b)(2)允许使用公共数据或FDA先前的发现来代替试验数据，一些开发项目可能会开展过渡性研究，排除需要进行的非临床或临床研究，或两者兼而有之。

 

最后，研究的时间是不同的。由于505(b)(2)发展计划在很大程度上依赖于现有的数据，非临床和临床研究往往可以同时开始和并行发展，大大缩短了进入市场的总体时间。

 

这些差异加在一起是一项艰巨的多方面挑战。如果处理不当，505(b)(2)开发的早期步骤可能导致产品开发失败。另一方面，如果管理得当，这些最初的步骤可能会给公司带来重要的胜利，包括降低成本、明确获得批准的途径以及投资者的直接利益-早期的专家指导至关重要。

 

配方开发

 

化学、制造和控制(CMC)战略在505(b)(2)提交的文件中至关重要，因为与参考产品相比，其配方、成分和/或活性药物成分(API)经常发生变化，必须对每一项变化的效果进行评估，以评估对安全性和有效性的任何影响。同时将新的、拟议的制剂与参考药物的配方进行比较(通过过渡性研究)，解释变化的理由，并确定新药是安全、质量稳定和有效的，通常就可以构成505(b)(2)NDA的药物开发部分的基础。

 

非临床

 

由于公共数据可以代替一部分试验数据，因此许多非临床研究以及安全性和有效性测试就可以避免。

 

由于505(b)(2)申请者往往知道药物的安全概况和以前的有效性示范，风险减少，这就促进了投资吸引力。

 

505(b)(2)经常允许并行完成非临床和临床研究，从而进一步缩短这一过程。

 

一期临床研究

 

在某些情况下，505(b)(2)使一期临床研究能够简化为一项研究。这项研究被称为一期临床试验的桥接研究，用于比较自制药物的人体药动学特征和参考产品的人体药动学特征(临床生物等效性研究)。正确的做法是，一项过渡性研究可以让公司参考原研药物获取相关的安全信息。505(b)(2)产品的一期临床研究桥接研究的具体类型取决于自制产品的剂量形式和参比产品的性质。

 

二期临床研究

 

二期临床研究是505(b)(1)NDAs所要求的，目的是确定该产品的药动学特征，确保患者的安全，并确定最低有效剂量和最大有效/耐受剂量。相反，某些505(b)(2)研发方案不需要二期临床研究或三期临床研究(例如，剂型变化可能仅依赖于第一阶段的药代动力学研究)。

 

三期临床研究

 

对于标准的505(B)(1)NDA来说，三期临床研究通常由两项大型的、控制良好的研究(通常称为关键研究)组成，其中包括数百甚至数千名患者，旨在提供关于该产品安全性和有效性的统计和临床意义的证据。但是，由于505(b)(2)可以部分依赖现有数据，三期临床研究研究往往是不必要的。

 

如果505(b)(2)需要进行三期临床研究研究，例如要求批准已核准的活性成分的前体药物，则通常只需要进行一项研究，而不是505(b)(1)项所需的两项一般研究。

 

由于公共文献或FDA数据库中现有的信息，505(b)(2)产品临床试验可能需要较少的患者。

 

支持505(b)(2)提交的现有数据来源

 

先前FDA接受的数据，作为营销应用的一部分。

 

公共领域的数据(包括未经FDA批准的适应症的数据)

 

国外临床试验数据。

 

提交NDA

 

NDA的制备和提交的成功在很大程度上取决于在整个开发过程中预先规划和对FDA期望的认识。为了提高NDA提交的质量、组织和完整性，研发策略必须考虑FDA申报文件要求的详细知识、既定和公认方法的使用以及精确重点临床研究的设计。

 

在提交之前，对生物等效性研究和生物分析的审计可以加强向FDA提交数据的准确性，并有助于进一步加快药物批准和市场推广。

 

505(b)(1)可能需要十多年时间才能提交NDA，505(b)(2)途径则可能在30个月内得到FDA的批准。

 

 

第四阶段/商业化

 

要使505(B)(2)项投资的回报最大化，关键是要制定一项增加新药销售能力的计划。当对产品的可行性进行评估时，应该已经确定了该计划的基础，并提出了如下问题：需要什么来确保收益？什么是最优定价？应在此阶段进行调查和回答，以确定如何最好地推动医生的偏好，消费者的要求和销售。

 

根据505(J)条批准的非专利药品只能获得180天的独占权，但505(b)(2)的药品却可能有资格获得三年、五年或七年的独占权。