刚刚！国家药监局发布《可降解镁金属骨科植入物注册审查指导原则》，全文如下：    

 

本指导原则旨在指导注册申请人对可降解镁金属骨科植入物注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。

本指导原则是对可降解镁金属骨科植入物注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

 

一、适用范围

 

根据现阶段可降解镁金属骨科植入物市场研发情况，本指导原则针对镁金属骨科创伤类植入物制定，部分产品性能以镁金属接骨螺钉产品为例，其他临床用途的镁金属骨科植入物产品、其他可降解金属骨科植入物产品及其含有涂层的相关可降解金属骨科植入物产品可结合具体特性参考本指导原则适用部分。

 

二、注册审查要点

 

（一）监管信息

 

1.产品名称的要求

产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、适用范围为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求。

 

2.分类编码

按照产品的设计特征和适用范围，确定其管理类别、分类编码。以镁金属接骨螺钉产品为例，根据《医疗器械分类目录》，分类编码为13-01-01，管理类别为Ⅲ类。

 

3.注册单元划分的原则

产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。主要组成部分的材质、制造工艺、适用范围、关键性能指标不同的产品需划分为不同的注册单元。如镁金属中元素组成及含量不同的镁金属接骨螺钉需划分为不同的注册单元。

 

（二）综述资料

 

1.产品的结构及组成

可降解镁金属骨科植入物的结构和组成包括但不限于所含组件、选用材料及符合标准、材料牌号信息、表面处理方式、产品交付状态（灭菌或非灭菌）、灭菌有效期（如适用）。

 

2.器械及操作原理描述

（1）描述产品各组成部分材料的化学组成及含量。如适用，需明确产品化学名称、牌号及符合标准。

（2）描述产品结构组成、结构特征并论证结构、形态设计的合理性。提供图示说明。

（3）描述产品与人体接触部位的界面结构和连接方式。

（4）描述产品降解机理、降解产物及代谢途径、预期降解时间。

 

3.产品的适用范围和禁忌证

产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符，并需与临床评价资料结论一致。

（1）适用范围：明确产品适用范围，说明预期与其组合使用的器械。宜明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。

（2）禁忌证：描述产品的禁忌证，包括绝对禁忌证、相对禁忌证，如不适宜使用的人群、疾病等情形，明确体内是否有其他金属植入物与申报产品直接接触。

 

4.产品型号规格

描述产品各型号的关键尺寸参数（范围）和公差。明确型号规格的划分原则。对于存在多种型号规格的产品，明确各型号规格的区别。采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对于各种型号规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。

 

5.包装说明

以包装结构解析图的形式明示产品的包装信息，以列表形式明示所有包装内容物和包装材料的信息。根据镁金属易腐蚀的特性，提供与镁金属防腐以及灭菌方法相适应的初级包装材料的质量控制标准。

 

6.与同类和/或前代产品的参考和比较

注册申请人需提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申报产品的研发背景和目的。对于同类产品，需说明选择其作为研发参考的原因。需优先选取可降解且适用范围一致的产品作为参考。

同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品和/或前代产品）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。

 

7.其他需说明的内容

如适用，需明确与申报产品联合使用实现预期用途的其他产品的详细信息。对于已获得批准的部件或配合使用的附件，需提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。

 

（三）非临床资料

 

1.产品风险管理资料

注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》），充分识别可降解镁金属骨科植入物的设计、原材料、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征，从能量危险（源）（若涉及）、生物学危险（源）、环境危险（源）、有关使用的危险（源）、因功能失效、老化及存储不当引起的危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施及验证结果，必要时需引用检测和评价性报告。

对于可降解镁金属骨科植入物，注册申请人需关注的风险，如：降解产物的生物相容性差；材料降解速率快，使得产品力学性能与骨组织修复速度不匹配；包装材料选用不当造成镁金属腐蚀等。

注册申请人需提供产品上市前对其风险管理活动进行全面评审所形成的风险管理报告，此报告旨在说明并承诺风险管理计划已被适当地实施，并经过验证后判定综合剩余风险是可接受的，已有恰当的方法获得产品相关、出厂后流通和临床应用的信息。

风险管理报告需包括风险分析、风险评价、风险控制等产品风险管理的相关资料，至少包括产品安全特征清单、产品可预见的危险（源）及危险（源）分析清单（说明危险（源）、可预见事件序列（即危险（源）成因分析））、危险情况和可能发生的伤害之间的关系、风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。

 

2.产品技术要求的主要性能指标

产品技术要求需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》并结合产品具体适用的指导原则进行编写，需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，注册申请人需根据产品的特点，制定保证产品安全、有效的性能指标和检验方法。对于镁金属骨科创伤类植入物，除其相对应的常规产品的注册审查指导原则或产品标准中需制定的性能指标要求外，还需在产品技术要求中制定电化学性能（开路电位、腐蚀电位、腐蚀电流）等要求。产品技术要求中指标需针对终产品制定（终产品上不能进行测试的，可提供同种工艺下的试样进行检测）。产品技术要求中检验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过验证。

 

3.同一注册单元内检验典型性产品确定原则

同一注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性，并提供典型性检验样品的确定依据。原则上需选择结构最复杂、性能指标覆盖最多的型号作为典型型号进行检验。若性能指标不能互相覆盖，则同时选择不同型号进行检验。

 

4.研究资料

4.1物理和机械性能研究

结合产品的临床使用以及预期失效模式，进行产品物理和机械性能研究，提供最差情况的确定依据和测试结果的可接受依据。若有相对应的常规产品的注册审查指导原则或产品标准可参照执行。如镁金属接骨螺钉，需考虑螺钉的断裂扭转性能、旋动扭矩、轴向拔出、自攻（如适用）等性能。

另外，可降解镁金属骨科植入物需提交降解性能研究资料。

 

（1）体外降解性能

注册申请人需提供镁金属骨科植入物体外降解性能研究资料（可参照ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》）。需考量降解试验方法选择，降解产物成分、浓度、pH、氢气释放量，第二相降解状态，降解速率，降解均匀性，应力作用，产品力学维持等随降解时间的变化规律。体外降解试验需研究产品在整个降解过程中（至完全降解或者降解稳定状态）的降解性能参数特征，提供降解速率的接受限值以及其确定依据等，对于降解速率的研究建议至少选择两种评价方法进行相互验证，如析氢法、失重法、电化学极化曲线法等。

 

（2）体内降解性能

体外降解试验是了解腐蚀行为重要的第一步，但是不能替代体内降解试验。浸泡和电化学测试方法都适合于比较不同金属成分或批次间的变化，但不能提供体内腐蚀速率的准确估计，建议在动物试验中设定降解性能的观察指标，并考虑体外试验与体内试验的相关性。

 

4.2化学/材料表征研究

（1）提供材料成分测试结果或材质单，规定材料中各元素的含量、可接受的公差范围并提供确定依据。对于镁合金，需阐明合金元素的种类、添加的质量百分数，提供合金元素的标称含量并确定接受限值。注册申请人可按照GB/T 13748系列标准表征成分，推荐使用电感耦合等离子体发射光谱（ICP-OES）或电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测试低浓度元素含量。对于已有的商用镁金属牌号需明确其符合的标准和相关性能要求。

（2）提供材料显微组织研究资料，需测试晶粒尺寸，第二相种类、形态及其分布，夹杂物等特性，评估组织均匀性及稳定性。

（3）提供材料制备过程中缺陷控制及检验研究资料，表面缺陷可采用目视检查及显微镜检查，材料内部缺陷可采用超声或射线进行无损检查。

（4）提供材料的拉伸性能研究资料（抗拉强度Rm、拉伸屈服强度Rp0.2、伸长率Z/%、断面收缩率A/%）。

 

4.3生物学特性研究

申请人宜在风险评定的基础上根据具体接触性质和接触周期，结合材料成分及加工助剂和工艺，根据GB/T 16886系列标准进行生物学评价。具体生物学评价资料可按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》“医疗器械注册申报资料要求及说明”中“生物学特性研究”相关要求进行提交。可降解镁金属骨科植入物的生物学评价终点一般包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、遗传毒性、骨植入、热原；适用时考虑以下生物学评价终点：血液相容性、慢性毒性、致癌性、免疫毒性、毒代动力学、生殖/发育毒性或其他器官特异性毒性。必要时根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。

申请人如进行生物学试验，在体内生物相容性试验中，如骨植入试验，需评价镁金属降解过程中镁离子、OH-及氢气短时间大量释放或积聚对局部细胞活性的影响，以及对局部骨组织炎症反应的影响。对于采用浸提液进行的体内生物相容性试验（如致敏、皮内反应、全身毒性、遗传毒性等），需对浸提液成分、浓度、pH等进行分析测定。

对于可降解镁金属骨科植入物产品，在生物相容性试验中，需要考虑镁金属降解产物对试验系统的影响。注意浸提液的外观、颜色、透明度或颗粒物的存在。若浸提后出现颗粒物，如采用离心、过滤等方式去除需进行论证，分析上清液是否能反映镁金属的元素组成（例如，ICP-MS），如果浸提液不能反映元素组成，则考虑使用其他样品制备方法。

镁金属的快速降解可能会改变试验系统的特性，如pH值、渗透压等。对于体外细胞毒性试验，pH值变化可能导致的培养基中蛋白质变性，以及渗透压的变化，都可能导致细胞毒性假阳性结果。可以考虑对试验系统的pH值、渗透压进行调节，并在生物相容性风险评定中进行论证。在进行镁金属植入物细胞毒性检测时，可考虑选用特定的骨组织细胞类型、细胞培养基进行试验。如浸提原液具有细胞毒性，需阐述浸提原液产生细胞毒性的原因，并补充对浸提液的梯度稀释液进行试验，直至稀释液无细胞毒性，分析稀释倍数与细胞毒性的关系，并提供细胞毒性试验结果的可接受依据。还需要考虑金属离子可能与四甲基偶氮唑蓝（MTT）发生反应导致的假阴性结果。在进行镁金属植入物体外溶血检测时，浸提液pH值、渗透压的变化可能会导致假阳性结果，可以考虑选择适宜的浸提介质，对pH值、渗透压的调节需在生物相容性风险评定中进行论证。

 

4.4灭菌研究

注册申请人需论述申报产品灭菌方式的选择依据，包括灭菌方式对产品性能的影响及其控制，特别是腐蚀性能，灭菌方式与包装材料的相适应性。明确产品的无菌保障水平并提供相应的验证资料。

 

4.5动物试验研究

参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要在活体动物上进行动物试验。如经决策分析需在活体动物上开展动物试验研究，可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中相关要求进行。对于可降解镁金属骨科植入物产品在进行动物试验研究时，需关注以下内容：

（1）选择的动物模型需代表该产品的适用范围/适应证、推荐使用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对试验结果的影响。除非适应证中包括骨骼发育中的儿童，通常动物模型应选择骨骼成熟的动物。

（2）可根据体外降解试验评估产品的降解时间，以确定观察期，其观察期通常设置三个时间点：没有或仅有少量降解、降解过程中（建议包括降解达到或超过50%质量损失的时间点）、组织反应达到稳定状态或植入部位产品几乎完全消失。

（3）可将观察指标分为常规安全有效性指标和降解行为相关指标。根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学、大体解剖、新生骨生物力学性能以及组织学指标等进行研究；以此对产品植入后降解性能（质量损失、体积损失、气囊形成、支撑力等），植入后部位的骨愈合情况进行评价。同时需关注动物试验手术过程中植入物及配套器械的可用性。如适用，若产品中含非人体必需元素或人体内含量极低元素，在体内代谢途径不明确，且易造成体内该元素总量发生较大波动，也可纳入全身毒性及毒代动力学等生物相容性评价试验的指标。

 

4.6稳定性研究

注册申请人需提供产品有效期的验证资料（包括产品物理、化学稳定性），验证需考虑影响可降解镁金属稳定性的因素。提供在宣称的有效期以及运输存储条件下，包装完整性及包装模拟运输验证资料，注意不同包装的产品需分别提供。注册申请人可参照《无源植入性医疗器械货架有效期申报资料指导原则》的要求提交相应研究资料。

 

（四）临床评价资料

注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。

 

1.同品种医疗器械临床数据

详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。

 

2.申报产品临床试验数据

申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。

申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。

 

（五）产品说明书和标签样稿

产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。说明书、标签的内容应当真实、完整、科学，并与产品特性相一致，文字内容需使用中文，可以附加其他语种。说明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等需相互一致，并符合相关标准和规范要求。

产品临床适用范围/适应证、禁忌证、注意事项需依据临床评价的结果进行确定。若通过临床试验路径进行临床评价，上述信息需综合考虑临床试验的入选标准、排除标准、试验结果和不良反应等因素后制定。产品说明书中产品组成、结构、性能、使用期限等信息需与研究资料一致。

镁金属骨科植入物产品与其他金属植入物配合使用可能会产生电偶腐蚀，改变产品临床预期的降解速率，需在说明书予以明确是否能与其他材料配合使用并提交支持性资料。对于体内含有其他金属植入物的患者，需进行警示。如对产品进行了磁共振兼容性的相关验证，需根据研究报告，在说明书中明示相关信息，若未对申报产品进行磁共振兼容性的相关验证，需在说明书中进行警示，提示其存在的风险。

 

（六）质量管理体系文件

详述产品的工艺原理和生产过程，提供生产工艺流程图，明确特殊过程和关键工序，提供特殊过程的确认资料以及关键工序的验证资料。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。当某一生产过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时，需对这样的过程实施确认并提供相应的过程确认报告。

 

三、参考文献

 

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四、编写单位

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心