1、引言

原辅料相容性是创新药开发的必需内容，对于监管而言，原辅料相容性结果是支撑辅料选择的重要依据。对于制剂开发者而言，原辅料相容性试验可以为处方设计、工艺选择等提供重要的参考。本文将探讨创新药制剂开发过程中，关于原辅料相容性的一些实践考虑。

2、原辅料相容性研究的目的

不同的研发结构可能会选择不同的研发策略，对于原辅料相容性研究的考虑也不尽相同。在整个创新药开发的早期，根据项目开发策略，制剂开发投入资源的可调节性是最强的。抛开在临床研究中心的实操性不谈，直接采用原料药进行给药在理论上也是可以接受的，这种情况几乎不需要制剂研发。具体到原辅料相容性，虽然法规固定了创新药必须要开展原辅料相容性研究，但也没有明确规定原辅料相容性在药物开发的哪个阶段进行，原辅料试验如何设计。

由于新药研发时间漫长且失败率极高，在过去的时间中逐渐获得认可的一个新药开发策略是优先采用简单处方在早期临床中确认化合物的安全性和疗效，然后再进行商业化制剂的开发。然而，在创新药研发竞争加剧的今天，尤其是靶点同质化严重的中国，这种开发策略可能会造成药物上市迟缓而导致前期投入无法获得回报。事实上，在药物开发的伊始就走在正确的道路上无疑会大幅度提高药物开发的效率。显然，合理的制剂设计可以提高药物开发的顺畅性，大大减少药物开发过程中重大变更，进而有效地节约时间成本，也能避免研究结果难以桥接的风险，能够极大的促进药物的快速上市。

更为重要的一点，“初始即正确”的理念在实践上确实可行。正如越来越多的创新药研究机构会对化合物分子本身的理化性质，晶型盐型进行更为详尽筛选或研究，以期获得更好地化合物分子和物理形态，以避免后期开发中的风险。对于制剂研究，也应当进行适当的投入。发展多年的制剂技术已经能够在制剂开发早期充分评估来自于稳定性、生产或生物利用度方法的风险，这使制剂研究者可以基于早期的处方前研究成果，设计更为恰当的制剂处方和工艺。原辅料相容性研究则是处方前研究的重要内容，能给处方工艺的设计提供极有价值的信息。

在笔者看来，创新药的原辅料相容性应当尽快开展。一般情况下，在化合物的分子结构、晶型、盐型等已经基本确定时即可考虑开展原辅料相容性试验。原辅料相容性试验设计方面主要应当考虑的因素是尽可能暴露相容性风险、利用有限的原料药尽可能收集相关数据。只有这样，才能够更好地减小或规避制剂开发过程中的风险，减小变更和不确定性，提供制剂开发效率，促使药物更快上市。

2、原辅料相容性研究的实践考虑

原辅料相容性的试验设计目前还没有通用的标准，但是在FDA发布的用于指导“QbD”研发的案例(QbD)里面提及了二元混合法和n-1法。目前最为常见的方法是二元混合，即选取不同的辅料与原料药二元混合，将混合物在常规的影响因素条件下进行考察，考察辅料及原料的变化，一般重点关注有关物质、此外还可以考虑性状、含量、晶型等指标。然而，在试验细节的设计考虑方面则需要更多的思考。总体上看，笔者认为原辅料相容性的试验设计应当考虑以下内容。

首先应当考虑的是辅料的选择。总体上说，原辅料相容性是一项费时费力的工作，主要用于辅料的初步筛选。当开发早期资源有限时，应当着重考虑最大程度地利用已有资源，尽可能获得有用数据。因此，在辅料种类和型号的选择方面，应当注意选取具有代表性的辅料。这些选择标准可以以功能性或化学成分为指标。例如，除非特殊原因，同时选取不同型号的微晶纤维素是没有必要的；羟丙甲纤维素（HPMC）或羟丙纤维素（HPC）化学结构和功能基本类似，也没有必要在初始的筛选阶段同时考察。此外，化合物已有的稳定性数据分析也可以作为辅料类型选择的依据。例如，带有一级氨的化合物可能需要避免乳糖的使用，原辅料相容性考察的必要性也不大。另外，辅料种类的选还应当基于工艺路线选择、剂型等因素的考虑。虽然创新药的工艺路线和剂型选择可以很宽泛，但其实在开发早期一些特殊的因素即制约了工艺和剂型的选择。虽然基于所开发的化合物的性质是制剂开发最为合理的因素，但是工艺路线/处方的选择在更多的时候取决于已有的生产线情况、研发人员的经验积累等。在制剂开发早期即对这些因素进行分析，尽早的确定工艺和剂型方向，对于更为合理地利用资源无疑是更为有益。当然，确定了工艺和剂型方向，原辅料相容性的试验设计应当与之匹配。例如，拟定开发为固体分散体的化合物，仍然采用简单的原辅料二元混合物进行考察，显然可能不会获得有价值的信息。

原辅料相容性的试验设计也应当基于原料药的相关信息。原料药的化学结构和已有的稳定性考察数据结果都是原辅料试验设计时考虑的重要内容。明显存在相容性风险的辅料可以不再考察。如果原料药稳定性较差，需要在处方中添加额外的稳定剂，在样品中直接加入稳定剂同步考察可能提供的信息更有意义。此外，原料药的生产工艺也是不断改进的，在这个制剂开发过程中应当注意原料药变化，以及这种变化对数据解读带来的影响，原辅料相容性研究试验更是如此。基于不同的目的可以选择不同的来源的原料。但是需要注意对初始物料进行恰当的表征，一般应当包括含量、有关、晶型、粒径、水分、残留溶剂等，基于原料药的这些性质，能够更好地支撑原辅料相容性数据的解读。此外需要注意的是原料药的预处理，一般可以采用过筛或粉碎等手段，这有利于保证原料药批内一致性，也有利于实现原辅料的混合。此外，从理论上看，当原料药的占比较小时，只有原料药的粒径足够小才能实现均匀混合。一般而言，容易结团的原料药需要过筛；粒径较大的原料药需要考虑粉碎。

原辅料二元混合是最为常见的原辅料相容性考察方法，原辅料的混合比例设置需要仔细考虑。原辅料的比例越小，二者表面接触越充分，相容性问题可能表现得更突出。根据最终处方中原辅料的比例确定试验中原辅料相容性的比例是常见的做法。但对于创新药而言，开发早期往往只能获得大致的剂量范围，通常考察最小的原辅料比例，以考察最差情况。此外，原辅料比例设置也应当考虑分析检测因素，需要能够制备出适用相关仪器检测的样品。

原辅料相容性的考察条件一般选择影响因素条件，当然针对不同的试验目的或根据原料药的性质也可以适当的选择不同的条件。例如，对光敏感的化合物可以考虑原辅料相容性试验不进行光照的考察。此外还应当注意的包装（是否密封）的问题。样品中的物质出现挥发或者升华是可能的，水在高温下挥发是最为常见的现象。此外，为了考察高温和水的叠加作用，可以考虑选择常用的加速条件（40±2℃/75±5%RH），也可以考虑在样品中加入一定量的水并将样品密封。

原辅料的二元混合物的制备可以首先采用一定量的原辅料混合，再分成多份样品置于不同条件下考察。这种情况下，需要考虑原辅料混合均匀。如果混合不均匀，每份样品中的原辅料可能存在差异，含量/有关物质检测结果可能无法准确反映变化规律。由于原辅料相容性样品制备一般采用手工进行，可以考虑采用多次过筛的方式，这能够较好地实现均匀混合。此外，也有研究者在样品制备时，逐一称量制备每一份样品，在容器中进行混合。除去常规的考察条件，为了探究或确证特殊环境下的稳定性，可以考虑额外加入物质，水常用于模拟一些可能用到水溶液的工艺。除去制备简单的二元混合样品，也可以初步设计原型处方进行考察，这可以进一步了解多重辅料对原料药的影响。除去采用简单的混合粉末进行考察，也可以根据需要制备成片进行考察。粉末的压制过程有利于了解原料药对机械应力的影响，其中晶型转变可能是最为常见的问题。

分析检测方法也是原辅料相容性试验的需要考虑的重要内容。由于原辅料相容性试验的核心内容实际上是考察辅料对原料药稳定性的影响，有关物质的检测方法极为重要。通常对原辅料相容性的样品的检测，首先需要开发合适的提取方法。辅料中的杂质峰峰可能对原料药的检测造成干扰，可能需要优化原料药的检测方法使其逐步适用于制剂检测。如果某些辅料可能对制剂的质量分析带来困难，最好的方法其实是避免使用。如果条件允许，针对化合物的特点可以考虑进行晶型检测、盐化合物的酸/碱根进行检测，这些都需要特定的方法。在一般的开发流程中，原辅料相容性样品可能是最开始与制剂相关联的样品。在这些样品的检测中获得对分析方法的认知，对于建立制剂分析方法险无疑也是有益的。

在实践中，原辅料相容性最主要的数据便是原料药有关物质的变化。如果可能，可以同步制备原料药对照（尤其是原料药需要采取预处理的情况），这能够更好地判断原料药的变化是否来自于辅料。辅料的作用可能促使原料药的杂质增长更快，也可能产生新的杂质。如果可能应该尽可能确定明显增长的杂质的机理（例如质谱确定杂质结构）。这些可能的原因是辅料或辅料中的杂质直接与化合物反应，最为常见例子是美拉德反应或一些氧化反应；也可能是辅料的微环境pH造成的影响，例如在酸性环境不稳定的化合物可能会与甘露醇会显示出相容性问题；原料药中杂质与辅料产生反应也是可能的原因。针对不同的机理，可以考虑在制剂处方工艺中采取控制措施，或对原料药进行控制。原辅料相容性的研究结果能够为制剂的杂质增长情况重要参考，这可以为毒理批次的杂质水平提供重要的依据。在创新药研发早期，制剂的杂质情况往往是不明确的。这些参考数据，这对节约项目资源和降低制剂开发难度可能有重要帮助。原辅料相容性考察另外一个检测项目通常是含量。开发早期有关物质的分析方法往往没有经过验证，可能由于紫外响应的差别，无法很好地反映原料药的降解程度。含量测定可以为原料药的稳定性提供更好地佐证。此外，对于一些造成原料药损失的变化，有关物质检测可能无法反映其中的变化，例如原料药升华，原料药反映生成不溶物（例如和交联聚维酮反应）等，但是需要注意的是，含量的数据结果容易受到样品制备的影响，在结果解读时需要考虑样品制备的因素。其他一些检测项目可以根据拟定的制剂开发方向进行设置，尽可能利用已有的样品收集可能有用的数据。

最后一个需要强调的问题是，原辅料相容性研究结果只能为制剂提供参考。虽然某些辅料可能显示出相容性问题，但却不意味着这些辅料不能使用。合理运用这些数据的核心在于需要明确相容性问题产生的机理，并据此制定相应的措施。

3、总结

对于创新药研发而言，在制剂开发早期暴露风险有利于在初始即确定正确的研发方向，提高处方和工艺的稳健性。因此，尽早开展原辅料相容性无疑是有益的。原辅料相容性试验的核心数据是判断辅料是否对原料药的稳定性造成影响，能够为处方工艺的选择提供重要的数据参考。此外，在制剂开发早期，可供制剂使用的原料药相对不足，应当充分利用原辅料相容性试验的机会，最大化发掘原料药性质相关的数据，为制剂开发提供坚实的基础。

参考文献：

（1）FDA，Qualityby Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms；

（2）CDE,化学药物制剂研究基本技术指导原则;

（3）Yihong Qiu, Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theoryand Practice, Chapter 6.