上海市药品监督管理局药品监管处，从监管的角度谈如何做好药物警戒检查的准备工作。

一检查总体要求

药品检查是药品监督管理部门对药品生产、经营、使用环节相关单位遵守法律法规、执行相关质量管理规范和药品标准等情况进行检查的行为。药品生产企业要接受的检查类型包括许可检查、认证检查、体系检查等。虽然药监部门对每类检查都制定了法规和SOP，但是实际操作过程中由于程序和标准的不统一，给检查人员及企业带来了一定的困扰。因此2021年5月国家药品监督管理局发布了《药品检查管理办法》，以统一所有的药品检查程序和要求。

在此管理办法的基础上，2022年国家药监局发布了《药物警戒检查指导原则》。此原则的适用范围主要包括持有人自行开展的药物警戒活动，以及对受托开展的药物警戒活动。另外，原则中用专门章节写了对药品注册申请人的检查，结合药物安全性特性和临床试验安全信息报告及风险评估，在临床试验期间或上市许可前启动药物警戒检查。这一点非常好，因为大部分基础性的药品安全信息来自临床试验，如果临床试验没有做好，那么整体药品安全性数据，比如禁忌症、不良反应、适用人群等都不可靠。另外，药品注册申请人即是日后持有人，需要前期打好基础。

检查类别第一种是许可检查，即对申请人是否具备从事药品生产经营活动条件开展的检查。许可检查是药物警戒检查的第一步。一般药品生产企业具备人、机、料、法、环这几点生产条件，但要获得生产许可证，还必须设置药物警戒机构，配备药物警戒人员，配齐相关的软硬件条件。

第二种检查类别是常规检查，即体系检查，指遵守有关法律、法规、规章，执行相关质量管理规范（如GVP）以及有关标准情况开展的监督检查。在常规检查中重点考虑因素，一个是持有人特征，包括持有品种较多、销售量大的持有人、未接受过药物警戒检查的持有人、首次在中国境内获得药品注册证书的持有人、企业发生并购、组织结构变更等导致药物警戒体系发生重大变化或对药物警戒组织结构有重大影响的持有人、委托生产的持有人、委托开展药物警戒活动的持有人。其中药物警戒体系发生重大变化是指企业被并购归入某个集团，或者从A集团划入B集团，或者原来是企业自己做药物警戒工作，现在委托其他企业做等情况。另外一个是药品特征，包括药品的安全性特性、药品不良反应监测数据及药品不良反应聚集性事件发生情况、销售量大或替代药品有限的药品、批准上市时有附加安全性条件的药品、创新药、改良型新药以及针对儿童、孕产妇等特殊群体使用的药品、社会关注度较高的药品。

常规检查后，企业并不能高枕无忧，还需要面对第三种更严格的检查——有因检查。有因检查是指可能存在的具体问题（聚集性信号、报告不及时）或者投诉举报等开展的针对性检查，一般以飞行检查形式开展。有因检查重点考虑的因素包括对疑似药品不良反应信息迟报、瞒报、漏报，报告质量差的；药品不良反应监测提示可能存在安全风险的；未能及时发现、评估、控制或沟通相关风险的；采取暂停生产、销售、使用和产品召回，未按规定报告药品监督管理部门的；未按规定或药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究、制定并实施药物警戒计划，且未提供说明的；未按药品监督管理部门要求提供药物警戒相关资料或提供的资料不符合要求的；延迟实施或没有充分实施整改措施的；其他需要开展有因检查的情形。

关于检查方式。以前的检查方式是现场检查，检查地点为持有人开展关键药物警戒活动的场所。比如一家企业的生产场地在上海奉贤区，药物警戒部门在静安区，则检查的地点就在静安区；如果集团企业的总部负责好几个子公司的药物警戒工作，检查地点可能在子公司进行，也可能在总部的药物警戒部门进行。现在检查方式增加了远程检查，采用视频、电话等方式开展。在检查时持有人提供的相关资料一般为三年以内，或自上次检查至本次检查期间形成的资料。需要提醒的是，检查时最重要的是真实性,企业切记不能造假。

检查流程为首次会议、开展检查、末次会议。企业药物警戒部门在拿到检查通知后，一定要和企业领导汇报，确保企业高层管理人员如：企业法人、企业负责人、大中华区的经理、总经理等能参加首次会议和末次会议，这样能让企业领导们看到药物警戒检查工作的重要性。因为只有企业领导们参加过检查，与检查组交流后，才能体会到药物警戒工作的重要性和辛苦，才会投入更多的资源。而且检查中如果发现涉及到其他相关部门的缺陷，有这些部门的领导参与，可以更好地完成整改工作。末次会议时，如果被检查单位对现场检查通报的情况有异议，可以陈述申辩，好好与检查组沟通。

在缺陷等级和评定标准中，检查项目共100项，其中可判定为严重缺陷12项、可判定为主要缺陷40项，其余48项可判定为一般缺陷。这种缺陷分级方式对企业是有利的，企业就能知道哪些是重点考题，哪些是一般考题，也方便企业进行自查。需要提醒的是，风险过一过二不过三，前次发现的缺陷如果在下次检查还存在，那么缺陷会升级。

综合评定结论分为符合要求、基本符合和不符合要求。严重缺陷1项以上、主要缺陷10项以上，或者主要缺陷0到9项、总缺陷项数25项以上，都可判定为不符合要求。中间情形判定为基本符合要求。对于基本符合要求的结果，一般采取告诫、约谈、限期整改，视情况暂停生产、销售、使用。对于不符合要求的结果，药监部门会第一时间采取暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施，消除安全隐患。

对于整改要求，需要注意的是，被检查单位整改完成，提交整改报告后，药监部门还会对整改情况组织评估，必要时开展现场检查，确认整改符合要求后才会解除相关风险控制措施，并向社会及时公布结果。

二检查关注要点

对100项检查项目进行分类，发现占比最多的是质量管理和文件记录，共29条，3条严重、12条主要，其次是机构、人员，共21条，3条严重、8条主要，风险识别和评估共19条，3条严重、8条主要，最后是监测和报告共17条，1条严重、6条主要，风险控制共14条，2条严重、6条主要。其中质量管理和文件记录、机构和人员是从事药物警戒的硬性条件。

检查项目中严重缺陷是检查关注的重点。对于机构设置，持有人是否建立药品安全委员会，是否设置专门的药物警戒部门，缺陷风险建议等级最高。对于人员配备，持有人是否指定药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护，这点的缺陷风险建议等级最高。药物警戒具体工作可以委托集团来做，但是药物警戒负责人必须是本公司（子公司）的人员。

对于质量管理体系，持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理，是否制定了药物警戒质量目标，是否将药物警戒的关键活动纳入质量保证体系中，是否针对药物警戒体系及活动制定内审计划，并定期开展内审，内审前是否制定审核方案，内审记录是否完整，这是在体系要求中检查的重点。

药物警戒体系中，持有人建立自主的疑似药品不良反应信息收集途径非常关键。这里的自主是指不依赖于国家局反馈数据，而是建立自己的全面、畅通、有效的信息收集途径，包括医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、学术文献、上市后研究、数据收集项目、相关网站等。对于收集的疑似药品不良反应信息，是否开展信号检测，对检测出的信号是否进行评价，也都是检查关注的重点。

三思考与展望

随着生物医学技术不断取得新突破，前沿药品给患病人群带来希望和健康保障的同时，也伴随着“是药三分毒”安全风险，所以更需要药物警戒保驾护航。

药物警戒中的“警”字，上面是“敬”字。第一是敬畏。药物警戒活动是企业“敬畏药品安全”的基础。第二是敬重。通过药物警戒检查，企业高层领导会更敬重药物警戒工作，会对药物警戒工作投入更多的资源，开展更多的协调工作，推动药物警戒能力提升。

当前，政府对药品安全性的高度重视，使药物警戒工作处于历史机遇期。各位药物警戒的同仁们要不忘初心，牢记使命，有作为就有地位，为保障人民群众用上好药、放心药做出更大的贡献，同时也在工作中实现更大的自我价值。