晶体的产生是溶液中生长基元聚集的结果，包括成核与晶体生长两个过程。生长基元首先在溶液中聚集形成晶核，在充足的时间内，晶核生长至特定大小，最终生长形成宏观的晶体。成核是通过自组装形成新的热力学相或新结构的第一步，下面简单介绍下晶体成核的类型与成核热力学。
成核（Nucleation），也被称形核，即生成晶核的过程，是结晶初始时的“孕育阶段”。 在药物溶液中，分子首先在溶剂（母相）中形成与拟生长晶体具有相同结构，并且在给定的晶体生长条件下热力学稳定的晶胚（团簇，Cluster），随后，当团簇尺寸大于临界成核半径时，形成晶核，尺寸小于临界晶核的团簇称为亚晶核。在晶核形成前需要经过一段时间的诱导期，成核诱导时间是指从成核开始到出现可观测到晶核所需要的时间，与成核速率成反比。
成核类型
初级成核是指在无晶种条件下，溶质过饱和溶液的自发成核，又可分为均质和异质成核两种方式（图1）。均质成核（Homogeneous nucleation）是指在均匀的母相中成核，也就是说，不考虑基底（添加物、气泡、容器壁等）对成核的影响，在体系中空间各点成核的概率是相同的，但均质成核很难发生；异质成核（Hetergeneous nucleation）是指在相界面上（如容器壁、原有晶体表面）成核的过程，在体系中空间各点成核的概率不同。二次成核是指在已存在晶种的条件下进行成核的过程，因此，二次成核也是异质成核的一种。
图1 均质成核与异质成核示意图
成核热力学驱动力
热力学第一、第二定律是针对于均相封闭热力学系统（单一物质或组成不变）进行讨论的，均相体系吉布斯自由能（G）为压力和温度的函数，即G=G（P，T）。然而，对于有相变的系统，除压力和温度外还需要考虑各组分物质的量的变化对体系吉布斯自由能的影响，即G=G（P，T，n1，n2，n3...）。在等温等压的热力学条件下，在一定浓度的有限量溶液中，加入dnA的A物质所引起的吉布斯自由能随该组分的量的变化率，称为化学势或偏吉布斯自由能，可用公式（1）表示：
(1)
结晶是一级相变的过程，形成新相（晶体相）的热力学驱动力为溶质分子在溶剂（母相）中的化学势与在结晶相中的化学势之差Δμ：
(2)
其中，μmother为溶质在母相中的化学势，μcrystal为溶质在晶体相中的化学势。当Δμ > 0时，溶液处于过饱和状态，溶质分子可自发地从化学势高的母相中向化学势低的晶体相中转移，因此，Δμ > 0是晶体成核及生长的热力学驱动力；当Δμ < 0时，溶液处于未饱和状态，在这种状态下，溶质分子将会溶解；当Δμ = 0时，溶质分子在两相中的化学势相等，溶解-结晶达到平衡状态。另外，Δμ与溶液过饱和度间的关系可用公式（3）表示：
(3)
其中，K为玻尔兹曼常数，T为绝对温度，σ为溶液过饱和度。
在晶核形成时，体系吉布斯自由能的变化由两部分组成：（1）由于体系从液相转变为自由能更小固相（晶体相）而使体系自由能下降，自由能的变化为晶体相形成时的体积自由能的变化；（2）新形成的晶体相随尺寸的增大，固-液界面面积相应的增加，使体系具有更高的界面能，自由能的变化为晶体相形成时界面能的变化。成核势垒（Nucleation barrier）是指分子或原子在成核过程中基于这两方面自由能变化所需要跨越的屏障。在晶核形成时体系自由能变化（△G）为终态自由能与始态自由能的差值：
(4)
其中，Gfin、Gini分别为体系终态与始态吉布斯自由能。结晶是一个有相变、非体积功不为0的过程，这时就要考虑组分物质的量及界面能的变化对系统吉布斯自由能的影响。在均质成核过程中，假设团簇是半径为r的球体，Ω为单位体积中的分子数，γcf为团簇与母相间界面能，则体系吉布斯自由能的变化可由以下公式表示：
(5)
从公式（5）中可以看出ΔG包括按r2比例增加的界面能和按r3比例减小的体积自由能两部分。随着r的增加，ΔG增大，意味着界面能的增加大于体积自由能的下降，当ΔG达到最大值时，开始随r的增加而减小，意味着界面能的增加小于体积自由能的下降，对应ΔG最大值的团簇称为临界晶核，其半径为临界晶核半径rc，ΔG最大值处对应的自由能的变化称为均质成核势垒（ΔG*homo）。只有当r > rc时，ΔG下降，晶核才能稳定存在（图2）。
图2团簇尺寸对成核势垒的影响
在临界处，ΔG对r的导数为0，即：
(6)
结合公式（3）、（5）、（6），可得均质成核临界半径与成核势垒表达式:
(7)
(8)
对于异质成核而言，临界成核半径与均质成核相同。异质成核势垒（ΔG*heter）与均质成核势垒间的关系可用公式（9）表示:
(9)
f为界面相关因子，0 ≤ f ≤1，由此可见，在异质成核过程中，基底会降低成核势垒，这是其降低了体系界面自由能的缘故，因为界面的替换比界面的生成需要更少的能量。
晶核的形成是一系列复杂过程综合作用的结果，是多相、多组分的传热和传质过程。阐明晶核形成的热力学行为，可比较晶核在不同条件（溶剂类型、温度、溶液浓度等）下形成过程中的能量效应，为优化晶体生成及生产提供必要的理论依据。
翻译文献来源：Liu XY. Generic mechanism of heterogeneous nucleation and molecular interfacial effects [M]. In: Sato K, Furukawa Y, Nakajima K (Eds), Advances in crystal growth research. Elsevier, 2001, New York, pp 42-61.
