刚刚，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布《体外诊断试剂变更注册审查指导原则（征求意见稿）》，内容如下：

体外诊断试剂变更注册审查指导原则

（征求意见稿）

 

    体外诊断试剂上市后，注册人为进一步提高产品质量、满足法规及标准要求或完善供应链等原因常需要对产品的原材料、生产工艺、反应体系、检验方法、预期用途等进行变更。根据医疗器械生产质量管理体系要求，当上述变化可能影响到产品安全性、有效性时，应当评价变化可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。

    体外诊断试剂上市后的变更管理属于产品全生命周期管理的一部分，建议注册人在对产品设计、生产工艺及质量控制等不断深入理解的基础上，对变更进行研究与分类，并主动对已上市产品进行持续改进和创新。

 

    一、适用范围

    本指导原则适用于体外诊断试剂的变更注册，即医疗器械注册证及产品技术要求、产品说明书载明的内容发生变化的情况。本指导原则涵盖的变更情况包括体外诊断试剂变更注册申报资料要求及说明中综述资料部分产品变更情况描述的12种情况。

    由于已上市体外诊断试剂变更的复杂性和多样性，随着技术的不断发展也可能出现新的变更情况，本指导原则举例说明了一般变更情况，不能涵盖已上市产品的全部变更情况。对于未列举的情况，注册人可参考本指导原则附录中案例，根据产品的特点和变更情况开展研究，基于变更对产品安全有效性可能产生影响的技术分析选择评价或研究的方法，不仅限于本指导原则列举的内容。

    本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。随着认知的不断深入，评价或研究的方法也将持续更新，如果通过其他方法获得充分的证据，证明变更对体外诊断试剂的安全性、有效性不会产生不利影响，也可以采用。

 

    二、变更管理的原则

    （一）生产质量管理体系持续有效运行

    注册人应建立与产品全生命周期相关的质量管理体系并保持有效运行。建立变更控制程序，有效地识别产品设计和开发的更改。当发生任何可能影响到产品安全性、有效性的改变时，注册人均应在进行风险分析的基础上，科学评价变更对产品安全性、有效性可能产生的影响，在此基础上进行相应的管理。变更控制程序一般包括更改的识别、评审、验证、确认、批准后实施。并且应将上述控制产品设计和开发更改的程序、过程及结果形成文件记录，适用时在注册申报资料中包含或引用上述文档，以证明符合设计开发更改的要求。

    产品设计和开发的更改可来源于上市后风险监测计划，包括上市后数据采集和监测、风险评估、设计和过程变更等。注册人应充分积累上市后生产和使用过程的数据，对生产过程和产品设计的变更进行评价和记录。

    （二）风险管理

    注册人应从产品的预期用途和与安全性、有效性有关的特征等方面，分析并识别变更的情况对于产品风险状态的影响。应根据YY /T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》等标准要求，在风险分析的基础上，评价变更对于产品风险状态的影响。如果增加风险则需通过实施风险控制措施、风险受益分析等手段进行风险控制。在结果显示变更引发的剩余风险可接受的情况下，进行产品变更，并形成与产品变化相关的产品风险管理资料。

    对于同时发生多项变更的情况，注册人应分别评估每项变更，并将这些变更作为整体综合考虑对产品安全有效性的影响。对于与产品配合使用的其他产品发生变更的情形（例如提取试剂，样本保存液等），注册人应评估变更对包括产品在内的检测系统安全有效性的影响。

 

    三、体外诊断试剂变更注册评价流程

    体外诊断试剂发生变化均应通过质量管理体系进行控制，如涉及医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，需进行变更备案或变更注册（图1）。

                         图1

    注册人名称和住所、代理人和代理人住所变化，境内体外诊断试剂生产地址变化并已办理相应的生产许可，属于需要变更备案的事项。

    对于注册证及其附件载明的其他内容发生变化的，一般需要进行变更注册。

    根据117号文发生的说明书变化，可由注册人自行修订。

    变更注册事项的情形较多，注册人需根据具体变更内容进行风险分析和技术评价。综合风险/受益分析，确定产品是否适宜进行变更。

    （一）可直接确定不增加风险的情形

    1.产品名称文字性变化。

    2.不影响性能或稳定性的包装规格变化：产品组成的最小包装不变，仅包装数量发生变化。

    3.说明书中增加警示信息。

    4.删除适用机型。

    5.进口体外诊断试剂生产地址的文字变化。

    6.其他不影响产品性能的变化。

    （二）有潜在风险/可能风险的情形

    大部分的变更属于有潜在风险的情形，即产品发生的变化有导致新风险或改变现有风险的可能性。需要进行非临床研究和/或临床评价，确定不增加风险，或者虽然提高了部分风险，但是剩余风险可接受，同时显著提高受益，这种情况下建议进行变更注册。如果产品变化导致风险增加，且未显著提高受益，例如产品性能指标降低等，则不建议变更。

    非临床的试验研究主要包括主要原材料研究，生产工艺研究，反应体系研究、检验报告，分析性能研究，稳定性研究，阳性判断值或参考区间研究等。

    临床评价方式主要包括临床试验和免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价。根据变更可能导致的潜在风险，选择需要进行的非临床研究和/或临床评价。

    1.包装规格变化

    包装规格变化时，需要根据变更前后包装规格的具体差异，识别潜在风险，并针对这些风险因素进行验证。例如变更前后包装规格的包装形式（如PCR检测产品大包装和单管单人份包装）、反应形式（如胶体金检测卡型、杯型）存在差异，应进行变更后包装规格的分析性能研究。包装形式、装量或容器等发生变化，导致其蒸发、损耗等风险增加，应考虑产品的货架有效期、使用稳定性等是否发生变化，进行对应的稳定性研究。

    2.产品储存条件及有效期变化

    产品储存条件及有效期变化需要进行稳定性研究。

    3.适用仪器变化

增加适用机型，需要采用新增机型进行性能研究。可按照性能建立的方式进行研究，亦可在比较新增机型与变更前机型工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等方面一致的前提下，基于风险分析对已批准产品的性能指标进行合理验证。由于不同机型的操作一般存在差异，所以无论进行性能建立还是性能验证，其中的精密度研究均推荐采用新增机型进行室内精密度研究。新增机型的所有性能研究结果一般应不低于变更前机型。

进行机载稳定性研究。

    在性能研究过程中，还应关注采用变更前后机型检测获得的量值/信号值是否存在差异，如果存在差异，需要考虑阳性判断值是否发生变化。

    4.阳性判断值或参考区间变化

    阳性判断值变化，一般需要进行阳性判断值研究，并进行临床评价。

    参考区间变化，应进行参考区间的建立或验证。

    5.第三类体外诊断试剂原材料变化

    对于产品技术要求附录中载明的原材料变化，未实质构成新产品的情形，例如DNA聚合酶、dNTP等参与核心反应体系的原材料及内标变化等，需要对变化后的原材料进行研究，确保原材料质量标准不降低。产品的生产工艺、反应体系、分析性能、阳性判断值或参考区间、稳定性、临床性能等可能会受到原材料变化的影响，需要在风险分析的基础上，针对原材料的固定搭配组合重新进行研究。提交前述研究资料，主要原材料研究资料，产品技术要求及检验报告。

    6.第三类体外诊断试剂生产工艺变化

    第三类体外诊断试剂产品技术要求中载明的生产工艺内容发生变化，需要进行生产工艺研究，确认变更后生产工艺的合理性，并进行非临床研究，必要时进行临床评价。

    7.反应体系变化

     反应体系包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法、结果判读方式等。对于产品说明书中载明的反应体系发生变化的情形，需要对变化后的反应体系进行研究，确认变更后反应体系的合理性，并进行分析性能研究。对比变更前后产品性能和量值/信号值的差异，考虑阳性判断值是否发生变化。反应体系如样本用量、试剂用量、反应条件等要素的显著变化，还需进行临床评价。

    如产品组成发生变化，还需考虑进行稳定性研究。

    8.进口体外诊断试剂生产地址变化

    进口体外诊断试剂生产地址发生变化，需要使用在新的生产地址生产的试剂进行分析性能研究。

    9.适用的样本类型变化

    可比样本，一般指性能指标相同、阳性判断值或参考区间相同、预期人群一致、临床意义相同等。反之，则应视为不可比样本。

    可比性样本：对具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究。

    不可比样本：对于不具有可比性的样本类型，应对每种样本类型分别进行分析性能评估、阳性判断值或参考区间研究、临床评价。   

    增加的样本类型，还需对新增的样本类型进行稳定性研究。

    10.适用人群变化，临床适应证变化

    适用人群变化，临床适应证发生变化，原则上需要进行临床评价，如涉及产品分析性能、阳性判断值或参考区间、企业参考品等变化的需进行相应研究。

    11.产品技术要求、说明书变化

    产品技术要求、说明书变化可能涉及上述任何情形，需要根据具体变化内容，进行判断。如技术要求中的性能指标或检验方法发生变化，需提交检验报告。

    对于涉及产品临床性能的变化，包括非临床研究结果显示影响临床性能的变化，均需要进行临床评价。

    （三）实质构成新产品的情形

    对于参与核心反应体系的抗原、抗体来源改变或引物、探针核酸序列改变等情形，产品的核心反应将发生变化，实质上构成了新产品，需要对变化后的产品重新进行验证、确认，并按照产品注册进行办理。

    产品的核心技术原理等发生实质性改变，或者发生其他重大改变、对产品安全有效性产生重大影响，实质上构成新的产品的，不适用变更注册，应当按照产品注册进行办理。

    本指导原则对大部分的变更注册提供了分析及评价思路，对于本文未涵盖的其他可能改变产品安全有效性的变化，可参考本文的评价流程和案例进行分析评价。

 

    四、申报资料

    变更注册申报资料请参考体外诊断试剂变更备案/变更注册申报资料要求及说明，下面仅对部分内容进行强调。

    （一）综述

    变更情况应清晰描述每项变更申请所对应的产品变化并考虑各种变更情况的关联，可参考注册申报资料中综述资料适用部分给出变化对比以及涉及变化部分内容的说明。

    （二）非临床研究

    注册人应根据具体变更情况，在风险管理和技术分析的基础上，基于变更对产品安全性、有效性的影响，采用适当的方法进行相应的研究。

    推荐使用标准化的研究方法或经验证确认的方法（如相关技术审查指导原则，行业公认的性能评价指南推荐的研究方法等）用于评价变更对产品安全性、有效性的影响。如采用其他替代方法，应充分说明其科学合理性。评价的结果应充分证明变更未对于产品的安全有效性产生不利影响。

    （三）临床评价

    注册人可将变更后的产品与已获批的变更前产品或者境内已上市的同类产品进行比较研究。具体请参照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》或《免于进行临床试验的体外诊断试剂方法学比对技术指导原则》进行临床评价。

 

五、起草单位

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心

 

附录：变更案例

    案例1: 适用仪器的变更

    1.变更描述:

    采用化学发光法的定量检测试剂盒，在其适用仪器的系列中增加新的型号。

    2.变更对产品安全性、有效性影响的技术分析

    比较增加机型的工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理、数据获取和解读方式、分析前处理步骤等方面与原机型的差异。

    如增加机型的性能与原机型存在差异，应评价新的仪器型号对试剂盒分析性能及使用稳定性的影响，例如准确度、精密度、测量区间及可报告区间、空白限、检出限及定量限、机载稳定性、参考区间（如适用）等。如增加机型的性能与原机型相同，可对已建立的性能指标进行合理验证。验证结果需表明试剂性能无变化。

    案例2: 第三类体外诊断试剂原材料的变更

    1.变更描述:

    单克隆抗体是CD20检测试剂盒（流式细胞仪法）的主要原材料，其生产过程发生变更。变更前后单克隆抗体的克隆号不变，制备工艺改变，而技术指标和质量标准未发生变化。

    2.变更对产品安全性、有效性影响的技术分析

    非临床研究：

    主要原材料和生产工艺研究：详述单克隆抗体的制备及生产过程；研究并比较变更前后抗体的技术指标，质量标准应无变化。另外研究生产工艺关键步骤的质量控制要求及质控方法，提供制备工艺和方法的验证资料。

    如果主要原材料和生产工艺研究结果显示变更前后抗体的质量标准未降低，则对产品的分析性能、稳定性、阳性判断值等进行合理验证。涉及产品要求变化的，还需提交产品检验报告。

    临床评价：

    对变更前后的产品进行比较研究。

    案例3: 第三类体外诊断试剂原材料的变更

    1.变更描述:

    引物、探针是肿瘤突变基因检测试剂的核心反应体系原材料，其供应商由A改为B。变更前后引物、探针核酸序列不变，质量标准未降低。

    2.变更对产品安全性、有效性影响的技术分析

    非临床研究：

    主要原材料研究：研究并比较变更前后引物、探针的各项技术指标，应不低于原供应商提供的质量标准。

    如果主要原材料研究结果显示变更前后质量标准未降低，则对产品的分析性能、稳定性、阳性判断值等进行合理验证。涉及产品技术要求变化的，还需提交产品检验报告。

    临床评价：

    对变更前后的产品进行比较研究。

    案例4: 反应体系的变更

    1.变更描述:

    传染性病原体核酸检测试剂盒的内标由外源添加改为内源基因，同时调整反应体系。

    2.变更对产品安全性、有效性影响的技术分析

    非临床研究：

    反应体系研究：通过企业参考品的功能性试验等方式进行研究，包括变更前后的核酸提取和反应体系等。

    企业参考品验证，精密度，检出限，包容性，分析特异性，阳性判断值研究等。

    对稳定性进行合理验证。

    临床评价：

    对变更后的产品进行临床评价。

    案例5：临床适应证的变更

    1.变更描述:

人类基因检测试剂盒原预期用途为骨髓异常综合征（MDS）的辅助诊断，现增加用于急性髓系白血病(AML)的复发监测。

    2.变更对产品安全性、有效性影响的技术分析

    非临床研究：

    分析性能评估：如样本稳定性，准确度，精密度，检出限，分析特异性等。涉及产品要求变化的，还需提交产品检验报告。

    阳性判断值研究：基于经治疗后缓解的AML患者的参考区间，确定产品用于区分经治疗后缓解或者复发的AML患者的阳性判断值。

    临床评价：

    针对新增预期用途开展临床评价。

    案例6: 与产品配合使用的其他产品发生变更

    1.变更描述:

    增加与核酸检测试剂盒配合使用的核酸提取试剂。

    2.变更对产品安全性、有效性影响的技术分析

非临床研究：

    反应体系研究：包括核酸提取试剂的提取效率，提取后核酸的纯度、浓度、抗干扰能力、精密度等；应不低于已获批配合使用的核酸提取试剂的性能。

    分析性能评估：如精密度，检出限，干扰研究等

    临床评价：

    如果非临床研究的结果显示变更后产品的性能与已批准的性能声明相比具有显著差异并且影响临床性能，则应开展临床评价。

    案例7:参考区间变化

    1.变更描述:

    考虑地理、人种、性别或年龄等因素的差异，变更肿瘤标志物检测试剂的参考区间。

    2.变更对产品安全性、有效性影响的技术分析

    非临床研究：

    参考区间研究：纳入参考个体样本，采用相关指导原则推荐的方法建立参考区间。

    案例8:适用的样本类型、临床适应症变化

    1.变更描述:

    人表皮生长因子受体2基因扩增检测试剂盒（荧光原位杂交法）的样本类型原为经10%中性缓冲福尔马林固定、石蜡包埋的乳腺癌组织切片样本，增加胃癌组织切片样本。

    2.变更对产品安全性、有效性影响的技术分析

    非临床研究：

    分析性能评估：如样本稳定性，灵敏度，阴阳性符合率，精密度等。涉及产品要求变化的，还需提交产品检验报告。

    阳性判断值研究：建立以及验证产品对于胃癌适应证的阳性判断值。

    临床评价：

    针对胃癌适应证开展临床评价。

    案例9: 增加校准品

    1.变更描述:

    原试剂盒不包含校准品，现增加校准品，增加的校准品溯源与原产品溯源一致。

    2.变更对产品安全性、有效性影响的技术分析

    应提供校准品的组成、原材料的来源及制备方法、有关生物安全性方面说明、预期用途等内容。应提供量值溯源资料并评价新增校准品与原产品注册时验证校准品的溯源一致性和互换性。对试剂的分析性能进行验证，提供新增校准品分析性能、稳定性的研究资料。涉及产品技术要求变化的，还需提交产品检验报告。