1、前言
制药用水是指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。水系统指水处理设备及其输送系统，其设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。
在GMP符合性检查中，个别企业制水系统的管理流于形式，如存在水系统设计不科学、日常运行维护不规范、周期消毒、灭菌不符合要求、制水岗位人员培训不到位等问题，针对水系统检查什么，如何检查，本人结合工作实践谈谈个人体会。
2、查原水标准及制药用水用途
在《中国药典》2020年版四部中，制药用水有饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水。GMP第九十六条规定，制药用水应当适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用原水至少应当为管网饮用水或企业自制的达到饮用水标准的水。
1、原水是否符合饮用水标准，是否定期对原水进行质量检验并出具检测报告。
2、是否依据《中国药典》及GMP建立了“制药用水管理规程”，规程中规定选用的制药用水是否符合《中国药典》及产品工艺要求。
3、是否在制水岗位配备必要的检验用试剂、仪器、器具用于电导率、酸碱度的监测，并有监测记录。
常 见 缺 陷
1、饮用水没有进行监测及取水点选择不合理，不具有代表性。
2、纯化水系统Ⅲ制水间电导率仪（DDS-307A）未校准。
3、制水间测定pH值用的缓冲液标签上的名称（邻苯二甲酸盐标准缓冲液）未按《中国药典》（2015年版）规定标准名称（苯二甲酸盐标准缓冲液）进行标识。
3、查水系统设备设计及运行合理性
水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
1、水系统结构设计是否简单、可靠、拆装简便，是否符合生产工艺要求，设备内外壁表面是否光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。
2、是否通过系统的IQ、OQ三个周期的监测以及系统运行一年后监测数据的回顾分析，确认系统运行的稳定可靠。
3、是否制定水系统生产、维护操作规程，内容是否包括关键质量项目和运行参数监控计划、定期清洁、消毒、灭菌计划等。
4、是否有制水和分配系统的示意图，是否与实际情况相符。
5、水系统中温度表、压力表、电导率表是否在规定的校验周期内。
6、是否有设备运行及维护保养记录，记录是否完整。
7、储罐是否有不易清洁的部位，储罐顶部或底部是否圆弧形状，罐体是否平整，内表面是否存在凸凹不平的情况。
8、储罐排水阀是否有阻回流装置。
9、使用的过滤器是否按规定进行更换。
常 见 缺 陷
1、水系统日常运行控制参数，超出了系统验证时的控制参数范围。
2、水系统在完成维修、改造后，没有根据实际情况及时对水质情况进行分析确认。
3、日常监测取样点设计不合理，如：取样点数量不够、布局不符合要求、取样点不易取样等。
4、纯化水系统采用饮用水+预处理系统+一级 RO 的配置方式，未能确保产水质量达到纯化水的标准。
4、查管道材料及安装
纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
1、是否采用循环管路输送，管路、储罐是否存在死角、盲管，不锈钢材质，使用前是否经过钝化。
2、管路内容物名称、流向是否有标识。
3、储罐顶部是否安装呼吸器，是否规定定呼吸器检漏、更换周期，是否对呼吸器进行定期灭菌。
4、总送水管是否设置在储罐底部最低点，贮罐内的水是否处于循环状态。
5、储罐液位指示装置设计是否合理，是否可以避免微生物滋生。
6、储罐顶部是否设置喷淋球、喷淋球位置是否合适，注射用水阀门是否使用隔膜阀、膜片是否符合药用要求。
常 见 缺 陷
1、纯化水储罐呼吸器未设置过滤器。
2、使用点U型弯较长，有超过管径6倍的死水盲管。
3、水系统储罐、管道选材所用材质查无档案。
4、水系统管道使用的304L不锈钢材质，未实施酸洗钝化。
5、查水的贮存与分配
纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环,注射用水可采用70℃以上保温循环。
1、制水间的操作环境是否整洁、干净、无积水。
2、制水设备、储罐等外观是否整洁、干净、无污迹、锈迹。
3、储罐的内表面是否进行抛光处理，光洁度是否可以避免微生物滋生。
4、是否采取排水、冲洗和消毒等有效措施避免微生物污染、滋生，是否采取消毒剂、热处理或臭氧等消毒方式。
5、是否根据有效的验证数据和连续监测的数据制定水系运行规程，运行方式是否与规程规定一致。
6、取样方法、取样点、取样检测频次、检验报告是否符合要求。
常 见 缺 陷
1、制水间有蜘蛛网，地面有积水。
2、纯化水的分配系统无臭氧等消毒设施。
3、纯化水储存未开启循环或无循环。
6、查水质监测记录
应当对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。
1、是否按照《生活饮用水卫生标准》（GB 5749-2006 ）对原水进行定期监测。
2、总回水、总送水、储罐、各使用点是否设置取样口。
3、制水岗位操作人员是否按照规程规定对储罐、总送、总回进行监测。
4、是否按照规程对用水点进行部分或全项检验，检验内容是否符合质量标准要求，规程规定的周期与验证报告中确定的周期是否一致。
5、是否每年对水系统进行年度质量回顾分析。
常 见 缺 陷
1、未对原水进行定期监测和记录。
2、未按规程对纯化进行定期监测。
3、未建立纯化水微生物限度检测的警戒线和纠偏限。
4、水系统年度质量回顾分析报告未对微生物情况进行趋势分析。
7、查管道清洗消毒记录
应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒,并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
1、是否对初始安装和改动之后的工艺用水系统的不锈钢管道进行清洗、钝化、消毒处理。
2、水系统清洁、消毒、灭菌管理规程是否对清洁、消毒、灭菌方法、灭菌周期做出明确规定，实际操作与规程规定是否一致。
3、水系统预处理设施如活性炭、机械过滤器是否具备反冲洗、消毒装置。
4、是否依据水系统趋势分析结果修订警戒限度、纠偏限度，并遵照执行。
常见缺陷
常 见 缺 陷
1、操作人员不熟悉水系统清洗消毒周期和操作方式。
2、未设置警戒限度和纠偏限度，无纠偏记录。
3、操作规程中未明确规定纯化水微生物污染达到警戒限度和纠偏限度后，如何进行处理的内容。
4、水系统日常监测过程中，发现微生物超过纠偏限时，未按规定进行偏差分析和采取纠正预防措施。
