近期香港理工大学赵昕团队、黄文生团队联合浙江大学贺永团队在科爱创办的期刊Bioactive Materials上发表了综述文章：文章以伤口及组织修复为出发点，系统地讨论了微针在该领域的应用（包括所载药物、结构设计、材料选择以及药物释放特性），并详细综述了近期微针应用于各种不同组织修复的案例，包括皮肤、心脏、骨、肌腱、眼睛、血管、口腔、头发、脊髓和子宫等。以期能为今后的组织修复微针研究工作提供思路和参考。
1、研究内容简介
微针作为一种新型给药系统，由于无创、无痛、给药简单可控、载药多样化等特点受到了广泛的关注。最初，微针设计用于透皮给药，但近期也被用于促进伤口愈合以及组织器官的再生，并取得了令人鼓舞的成果。目前关于微针的评述较多，但对微针的研究进展以及使用微针进行伤口修复和组织再生的挑战方面缺乏全面的讨论。为了填补该领域的空白，本文详细总结了各种组织器官中微针辅助伤口愈合和再生的设计，同时添加了具体案例，为今后的研究发展提供一定的参考。
图1. 微针在伤口愈合和组织再生的应用示意图
一、微针系统设计
在这一部分中，文章详细阐述了伤口修复微针系统的设计方面需要考虑的因素，主要包括微针所载药物功效、微针所用材料、微针结构以及微针的药物释放机制。不同组织的伤口修复过程大致包括以下三个阶段：炎症期、增殖期和重构期，是一个复杂的、多阶段的生理过程。因此，微针所载药物也需要与伤口修复阶段相匹配，在不同阶段释放不同种类的药物。作者根据药物的功能（包括抗菌、抗炎、成血管、抗疤痕等）总结了现有伤口修复微针中所载的药物，药物类型包括小分子和大分子、纳米颗粒、核酸以及细胞外囊泡。另外，作者还将细胞疗法这种极具发展潜力的治疗策略引入了讨论。此外，作者还总结了微针的材料选择以及结构设计。由于传统的金属、陶瓷等材料具有相对较高的刚性，且一般不可降解，不能满足伤口修复的动态需求。针对伤口修复需求，越来越多的组织修复微针使用水凝胶以及高分子聚合物作为基体，结合图2所示的各种微针结构，实现了多级的长效药物缓释，为微针的体内移植做了铺垫。
图2. 不同种类微针结构设计
二、微针制造
在这部分中，作者系统性地总结了现有的微针制造工艺，包括MEMS制造法、微模塑、牵引制造法以及3D打印法 （图3）。除了介绍各种工艺的大致流程外，还对这些工艺的优缺点、精度、速度、成本以及适用范围进行了对比。其中，在各类工艺中，微模塑法由于其成本低廉，可重复度高，效率相对较高，便于操作等优势，成为了目前应用最为广泛的微针制造工艺。而3D打印法由于制造精度以及制造效率的问题，目前在应用方面依旧受限。牵引制造法是微针制造领域衍生出来的一系列独特的制造方法，包括使用机械力、离心力、电场力等作为牵引力大批量制造出针状阵列结构，其劣势在于对材料性质有一定要求且制造结构单一。MEMS制造法则由于其成本高，效率低，且材料大多基于硅和二氧化硅，较少用于伤口修复微针的制造。
图3. 不同种类微针制造方法
三、微针在不同伤口及组织修复中的应用
这部分中，作者详细讨论了目前现有的微针在不同组织或器官修复中的应用案例，具体囊括了皮肤、心脏、骨、眼睛、血管、口腔、头发、脊髓和子宫等。
3.1 皮肤组织修复
皮肤是微针应用最多的伤口修复部位，同时，皮肤修复也是组织工程修复的常用模型。除了普通的急性伤口外，微针还被证明对于慢性伤口如感染性伤口、溃疡伤口、糖尿病型伤口等的愈合都起到了很好的促进修复作用。值得注意的是，由于微针独特的针状阵列结构，在插入伤口部位之后能刺激细胞外基质的重组，并且释放局部组织的应力，因此单纯的微针对抑制疤痕形成也有一定的功效，这是微针在组织修复中一项独特的优势，也为烧伤或重创后形成的皮肤增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的治疗提供了一种新的思路 (图4)。
图4. 微针在皮肤修复中的应用
3.2 心脏组织修复
微针应用于心脏修复的案例主要集中在由于心肌细胞死亡或功能障碍引起的心肌梗死或心力衰竭。不同于传统的组织工程支架，微针可以直接穿过心包膜以及外层心肌组织，直接将药物递送至心肌梗死区域，大大提高治疗效率。相较于传统的直接注射，微针还具有微创和长效缓释的优势，可显著提升疗效。与皮肤的疤痕类似，心肌梗死区域也是高度纤维化的疤痕组织，单纯微针对梗死的心肌组织也能提供一定的支撑，从而减慢纤维化的速度 （图5）。
图5. 微针在心脏组织修复中的应用
3.3骨相关组织修复
微针在骨相关组织修复的的应用中主要集中于经皮给药治疗骨关节炎以及肌腱的修复。相较于传统的口服药物或药物贴片，微针的经皮给药特性能大大提升药物的渗透性以及局部靶向性，有效避免了药物的降解。但由于硬质骨的硬度较高，目前没有太多微针作为骨移植支架的应用 （图6）。
图6. 微针在肌腱、软骨和骨组织中的应用
3.4 微针在其他器官修复中的应用
除了皮肤、心脏和骨相关组织的修复外，微针也被应用于眼组织、血管组织、口腔组织、脊髓组织、子宫组织的修复以及毛发再生（图7）。其共性特点在于，微针在这些局部药物递送场景下，相较于传统敷料，能够大大提升药物的渗透性。而相较于传统的直接注射方式，又能带来更小的创伤和更长效的药物释放。
图7. 微针在其他器官修复中的应用
四、结论和展望
本文末，作者提出了对微针在伤口及组织修复领域的展望，主要包括智能化、定制化、结构优化以及功能集成化。在智能化方面，目前大部分微针仍是基于开环控制的粗放式药物递送系统，无法依据伤口愈合的复杂动态环境变化而变化，会造成药物的浪费或带来不必要的副作用，需要在现有微针系统上集成高灵敏度、体积合适、能够监测各种典型伤口生化信号的检测单元，并辅以稳定可调的药物输送控制模块，通过这种智能、实时、持续的集成化药物微针系统，最终实现真正的自适应多药物递送体系以匹配组织修复进程。在定制化方面，为了满足不同病人的个体差异，针对不同伤口部位、结构以及病人自身条件，通过3D打印辅助的微成型技术个性化定制的微针模型需要得到进一步的发展。在结构优化方面，需要通过制造方法的优化进而制造出具有更高集成密度的微针以达到更高的粘附性、更大的药物装载量以及更好的药物输送效率。最后，在功能集成化方面，微针还可以集成更多用于辅助治疗的功能，例如力学刺激、电刺激、磁场刺激、热刺激等，这些物理因素大部分已经在细胞层面或动物层面被证明对伤口修复相关的细胞功能具有有利影响。因此，除了递送药物治疗，未来微针还可以整合物理刺激因素，从而更好地辅助伤口及组织修复。
2、原文信息
Shang Lyu, Zhifei Dong, Xiaoxiao Xu, Ho-Pan Bei, Ho-Yin Yuen, Chung-Wai James Cheung, Man-Sang Wong*, Yong He*, Xin Zhao*.
Going below and beyond the surface: Microneedle structure, materials, drugs, fabrication, and applications for wound healing and tissue regeneration.
Bioactive Materials, 27 (2023) 303–326.
