导 读
慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为常见的慢性气道炎症疾病之一，降低患者的生活质量的同时也给社会带来巨大的经济负担，目前主要的治疗方式是药物治疗，但是仍缺乏可逆转潜在的气道重塑、肺气肿及血管异常等疾病特征的药物疗法，近年来随着支气管镜介入疗法的推广，给到临床医生更多的治疗选择，本篇着重梳理了介入治疗的器械。
一、定义及流行病学研究
慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）2023年定义慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺病，慢阻肺是一种异质性肺部状态，以慢性呼吸道症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰）为特征，是由于气道异常（支气管炎，细支气管炎）和/或肺泡异常（肺气肿）导致的持续性（常为进展性）气流阻塞1。
世界卫生组织预测至 2060 年死于慢阻肺及其相关疾病患者数量每年将超过540万2。2018 年王辰院士牵头的中国成年人肺部健康研究调查结果显示，我国 20 岁及以上成年人COPD患病率为 8.6%，40岁以上人群患病率高13.7%，60岁以上人群患病率已超过27.0%，年龄越高COPD患病率越高，估算我国COPD患者数近1亿，提示我国COPD的发病仍呈现高态势3。2019 年中国因COPD 死亡人数约 104 万，占全国死亡总数的 9.74%。预计2025 年后中国因 COPD 死亡人数会增加 1.5 倍。
四川大学华西医学院大内科主任文富强教授表示全球有 10-95% 的患者存在诊断不足，中国诊断不足的患者高达88.8%。导致全球 COPD 漏诊的核心原因之一是肺功能检查不足，这在中低收入国家更为显著。在中国，基层医疗机构的肺功能检查普及性不足。
研究表明，约 85% 的患者，在诊断 COPD 的前 5 年内其实已经错过了早期诊断的机会。由于未识别的临床症状、缺少可预测的生物标志物、长期无症状或轻微症状的疾病活动、依赖不敏感的肺功能检查工具的原因，目前在病理改变不可逆的时期才诊断 COPD。
慢阻肺是由基因（G）-环境（E）在个体一生（T）中发生相互作用的结果，这种相互作用可能损害肺部和/或改变其正常的发育/衰老过程。
导致慢阻肺的主要环境暴露是吸烟和吸入来自家庭、室外空气污染的有毒颗粒和气体，但其他环境和宿主因素（包括肺发育异常和肺老化加速）也可能起作用。
迄今为止的研究发现与慢阻肺最相关的遗传风险因素是导致α-1抗胰蛋白酶缺乏的SERPINA1基因突变（尽管罕见），但其他一些遗传变异也与肺功能降低和慢阻肺风险相关，虽然其个体效应很小。
二、病理机制及症状表现
中日友好医院呼吸与危重症医学科介绍，临床上把慢阻肺一天的症状特征根据时间段分为三种症状：晨间症状、日间症状和夜间症状。
慢阻肺五大症状分别是：气短或呼吸困难、咳嗽、痰量增加、胸闷、憋喘。国外有研究报道，一天中，这五大症状具有波动性变化。其中，早上醒来后症状最严重的是：咳嗽（57%）、气促气短或呼吸困难（46%）和咳痰（43%），胸闷、憋喘在早上醒来症状较轻，而晚上睡觉时症状会加重。正常肺组织与慢阻肺组织对比如下图所示。
慢阻肺其中一个重要的临床表型就是肺气肿（俗称肺大疱），此类表型的患者多以胸闷喘息、活动后气短为主要临床表现，药物治疗效果往往有限。随着病情的进展，“无功能”的肺大疱逐渐变大，压缩了其他相对正常肺组织呼吸运动的空间，肺功能变得越来越差。
慢阻肺另一种重要的临床表型是慢性支气管炎（CB），慢阻肺患者CB发病率占27-35%，其影响因素包括男性、年轻人、吸烟包年长、严重气流受限、农村、职业暴露。慢阻肺患者胸部CT影像上会持续存在粘液栓但不一定有CB的症状，这些患者气流受限更严重，氧饱和度更低，生活质量更差。
2021年GOLD 指南对于COPD的发病机制仍未完全阐明，各项研究均强调炎症反应是疾病进展的核心机制，并深入分析了巨噬细胞、中性粒细胞以及 CD8+T细胞产生的各种炎性介质，对于气道结构改变及肺实质的不可逆性损伤作用。
GOLD 2021强调了Th1、Th17和ILC3等淋巴细胞的致炎作用，证实了气道的氧化应激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡对COPD的早期影响，补充阐述了自主神经系统功能紊乱、自身免疫调控机制、遗传危险因素以及肺发育相关因素也可能在COPD的发生、发展中起到重要作用。
图a正常远端呼吸道上皮。其自我更新的基底细胞分化为纤毛细胞和产生粘液的杯状细胞，它们通过紧密的连接连接在一起，形成一个不可渗透的屏障。黏液与上皮表面被水状的睫状体周层隔开。
图b吸烟相关异常:基底细胞和杯状细胞增生、鳞状化生、纤毛细胞减少、纤毛周围层减少、纤毛损伤和拥挤、结膜屏障丧失。
图c在正常的小气道中，二聚体IgA(结构如图所示)被聚合Ig受体(pIgR)转胞进入粘膜管腔。在管腔表面pIgR切割后释放分泌的IgA可阻止细菌入侵。
图d吸烟会降低pIgR的表达，导致小气道局部分泌性IgA缺乏，使细菌侵入并诱发持续的气道炎症。在IgA缺失的情况下，细菌可以侵入呼吸道上皮细胞。由此产生的NF-κB激活启动并维持气道炎症4。
三、COPD治疗现状
1、基本药物治疗
吸入给药是 COPD 治疗的核心。据统计，全球约有 2/3 的 COPD 患者不能正确使用吸入装置，因此需格外重视吸入装置使用技术的指导和培训。同时，因症状轻微、效果不明显、担心副作用等原因，仅 20%~60% 的患者对于吸入治疗有良好依从性。中国一项研究调查了来自 12 所医院的 4796 名 COPD 患者，结果发现 33.2% 的患者在治疗 6 个月后停止用药5。
支气管舒张剂是慢阻肺药物治疗的基石，吸入剂型为首选，其中短效药用于按需缓解症状，长效药用于长期维持治疗。在使用长效支气管舒张剂的基础上可以考虑联合吸入性糖皮质激素（ ICS）治疗。支气管舒张剂包括6：
（1）β2- 受体激动剂：短效β2- 受体激动剂（ SABA）主要包括特布他林和沙丁胺醇等；长效β2- 受体激动剂（LABA）主要包括沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗等。
（2）抗胆碱能药物：短效抗胆碱能药物（SAMA）主要包括异丙托溴铵；长效抗胆碱能药物（LAMA）主要包括噻托溴铵、乌美溴铵和格隆溴铵等。
（3）茶碱类药物：常见的有茶碱、氨茶碱、多索茶碱和二羟丙茶碱等，可解除气道平滑肌痉挛，可与 LABA 联用，效果优于单用 LABA
2、介入治疗
GOLD 2023扩充了慢阻肺支气管镜介入术和外科手术的内容，尤其对支气管镜介入术内容进行了细化叙述，包括：
（1）肺气肿外科手术治疗：肺大疱切除，LVRS，肺移植。
（2）慢阻肺支气管镜介入术：通过支气管镜介入减少严重肺气肿患者的肺过度充气，包括EBV，气道旁路支架，肺封堵术，热蒸汽消融术，弹簧圈肺减容术，肺移植前、后LVRS或内镜肺减容术（ELVR）序贯治疗，气道病变为主的治疗，过度动态气道塌陷（EDAC）的治疗，液氮定量冷冻治疗，靶向肺去神经消融术。
图 慢阻肺患者的外科手术和支气管镜介入术概览
临床研究对比发现采用肺气肿的各种减容技术（BLVR）进行肺减容的患者，肺功能指标改善，生活质量提高，较外科手术减容在生存期和并发症方面有显著优势7。
单向活瓣减容术主要针对叶间裂完整的非均质/均质型肺气肿；
对于叶间裂不完整的肺气肿患者则可选择弹簧圈或热蒸汽减容术，蒸汽易导致局部组织不可逆炎性坏死，治疗面积较大，易出现严重炎症反应，需分段分次进行，目前仅对上叶肺气肿的减容效果较好；
针对慢性支气管炎症和黏液高分泌的支气管流变成形术（rheoplasty）和支气管定量冷冻喷雾术（metered cryospray）：二者在支气管镜下分别采用非热能脉冲电场或液氮冷冻喷雾局部作用于支气管及其分支，促使病变的气道黏膜层上皮细胞和杯状细胞坏死脱落，后继再生覆之以结构和功能趋于正常的气道黏膜，达到治疗支气管慢性炎症的目的；
经内镜下导管行肺部副交感神经消融术，通过毁损支配支气管的副交感神经而起到治疗作用，该治疗能有效减少慢性阻塞性肺疾病患者的急性发作；
2.1 单向活瓣肺减容术
通过支气管镜在肺功能较差或无功能的肺段置入单向活瓣覆膜支架，呼气时活瓣打开排出气体，吸气时瓣膜关闭阻止气体进入，使过度充气的肺组织逐渐萎限，达到肺减容目的8。
截止到 2023 年 9 月 23 日，NMPA获批的单向活瓣仅有2款，分别为Pulmonx的鸭嘴形活瓣和捷锐士的伞状活瓣。
根据Pulmonx招股说明书，2019年，全球市场约有850万严重慢阻肺患者。在重度慢阻肺患者中，大约320万患者患有严重肺气肿。在320万严重肺气肿患者中，大约有120万患者适合使用Zephyr支气管内活瓣，约120亿美元的全球市场机会9。
2.2 肺减容线圈
肺减容线圈（lung volume reduction coil, LVRC）是一种长约10-20cm的镍钛合金线圈，通过支气管镜置入肺气肿区域支气管后，线圈发生自动卷曲，导致支气管弯折而使肺气肿区域被封闭，随着区域内气体逐渐吸收，膨胀的肺组织体积减小，达到肺减容的目的。
相较于单向活瓣置入，该技术不会受到旁路通气（CV）的影响，且对于均质和非均质性的严重肺过度通气的肺气肿患者均适用。
PneumRx成立于2004年，总部位于加利福尼亚州山景城，是介入肺病学领域的领导者。其开发了RePneu®肺减容线圈是一种形状记忆镍钛合金弹簧圈装置，针对晚期肺气肿患者。
在以往的临床试验中，大多数病例涉及每个治疗肺10个线圈，具有良好的安全性和有效性结果。即使存在侧支通气，线圈也能有效减少受损实质的体积。但是这个过程是不可逆的。
国内先健医疗作为首款产品Cinenses肺减容回力圈系统主要针对慢阻肺（COPD）治疗。经支气管镜入路，采用主动减容的方式，通过3D曲线折叠收缩、挤压肺脏病灶区域，以达到排出病灶部位残气的目的。目前已经完成了欧洲临床，正在进行随访，初步临床随访数据显示，受试者并发症少，减容效果明显，第一秒用力呼气量显着提升，残气量显着降低。
2023 年2月21日，北大医院呼吸和危重症医学科团队成功完成我国首例新一代回力圈肺减容手术，开创了我国支气管镜肺减容术新的里程碑，同时也标志着由呼吸和危重症医学科主任王广发教授牵头的Cinenses肺减容回力圈系统多中心注册临床试验正式启动。
2.3 生物肺减容术
生物肺减容（BioLVR）是一种新型、低成本的支气管内治疗方法。生物肺减容术通过直接注入封堵剂/重构系统来使肺气肿区域萎陷。生物制剂包括基于纤维蛋白的水凝胶、纤维蛋白原和含有凝血酶的自体血（AB）来减少靶肺叶的体积。BioLVR可诱导局部炎症，导致急性气道阻塞、再吸收性肺不张、纤维化，最终通过收缩靶叶和减少肺容积导致组织重塑。2015年，Mizumori等人对患有严重COPD和肺气肿的患者首次应用AB，虽然一些患者的肺功能在6至12个月后恢复到基线水平，但运动能力的改善持续时间更长。内镜下AB生物肺减容术需要未来对更大的患者群体进行研究，以评估其确切疗效。
2015年1月，Pulmonx收购了Aeris Therapeutics，纳入其AeriSeal®生物胶封堵减容术，扩大了COPD患者的治疗方法选择，用于治疗无法用单向瓣治疗的晚期肺气肿亚群。通过支气管镜输送的基于泡沫的肺密封剂，靶向封堵肺部病变区域，然后随之肺泡坍塌，以实现体积缩小和呼吸功能改善。该治疗独立于侧支通气，专为异质性和同质性肺气肿患者设计，从而扩大了Pulmonx疗法的患者群体。但是这种封堵术也是不可逆的，造成的损伤比较严重，需仔细评估才能实施。
2.4 热蒸汽消融
经支气管镜热蒸气消融术（bronchoscopic thermal vapour ablation, BTVA）通过对肺气肿组织注入加热的水蒸气，在局部产生炎症反应，导致不可逆的肺实质纤维化、疤痕形成和远端肺不张，从而达到肺减容的目的。
2016年，堃博医疗收购美国Uptake Medical。旗下InterVapor热蒸汽消融系统为世界上首个及唯一一个用于治疗慢性阻塞性肺病及肺癌等肺病的热蒸汽治疗系统。堃博医疗与 2021 年9月24日登录港交所，堃博医疗登陆港股首日跌至15港元/股，跌幅近20%，市值78.84亿港元。在公开发售阶段，堃博医疗曾获11.13倍认购。截止至 2023 年 9月 22 日市值 5.11 亿港元。
InterVapo治疗方式于2019-2023年连续五年被纳入慢性阻塞性肺疾病全球创议（GOLD指南），推荐用于重度和极重度肺气肿患者，2019年，被美国FDA授予“突破性设备”称号。2022年3月，在中国获批上市。
图 热蒸汽消融作用示意图
2.5 肺部靶向去神经术（TLD）
副交感神经是支配肺脏的主要神经之一，通过释放乙酰胆碱，与遍布支气管树的胆碱能受体相互作用，从而引起气道平滑肌收缩，促进气道黏液分泌和调节局部炎症反应。在COPD患者中，肺迷走副交感神经活动增强，是引起远端气道阻塞主要且可逆的因素之一。
TLD治疗主要通过靶向深层组织消融，破坏支气管神经分支内的运动轴突，阻断肺的副交感神经传递并减少乙酰胆碱释放，产生类似抗胆碱能药物的作用，降低气道平滑肌张力和气道黏液的产生，进而减轻整个肺的气道阻塞。
目前，临床试验中应用的主要是 Nuvaira 公司的 TLD 系统，该系统主要包括控制器和一次性使用的双冷却射频导管，该导管由可膨胀球囊及其外侧的电极组成。在能量输送过程中，冷却剂在电极下方及气囊内循环从而冷却气道壁，减少对气道内表面的损伤。国外研究者通过动物实验证实，TLD 的双冷却射频导管装置能在保持气道上皮完整性的同时安全有效地消融迷走神经，并能有效降低约 30% 的气道阻力10。射频消融的方法实现，但该方法容易造成支气管管壁肉芽、瘢痕形成，甚至穿孔溃疡、食管丛损伤等11。
目前国内堃博生物的肺部靶向去神经射频消融能量系统已经今年正式开始临床入组实验。
国内康沣生物与上海东方医院李强教授尝试利用新型的低温冷冻球囊 TLD 系统来实现对神经的消融，以减少射频并发症的发生。
目前，该新技术已通过动物实验对其可行性、安全性和有效性进行了评估。研究结果显示，新型冷冻球囊 TLD 能有效靶向消融肺迷走神经，阻断其神经支配。与传统 TLD 手术相比，该治疗系统所需的手术时间更短，对邻近组织造成的损伤更小，且无器械相关不良反应的发生。
2.6 喷射冷冻技术
喷射冷冻技术（SCT）于 2010 年才逐渐应用到呼吸介入方向12，该技术通过喷射导管快速释放冷媒，使细胞内形成冰晶并聚集，最终导致细胞内细胞器破裂和细胞死亡。该技术改善了传统冷冻探头直接接触作用面积小、起效慢、耗时长的缺点，可应用于大范围的病变。
国外临床研究中使用的喷射冷冻设备主要由 CSA Medical 公司生产，该公司目前生产的 RejuvenAir®计量 Cryospray™系统（MCS）正在开展应用于慢性支气管炎患者的临床试验。
作用原理是通过在呼吸道内圆形喷洒液氮，快速冷冻气道壁上皮层细胞，在破坏增生的杯状细胞和黏膜下腺的同时保留细胞外基质，既能改善患者痰液过多分泌的问题，也能保证正常上皮能快速再生而不产生瘢痕。
该技术在慢性支气管炎中的应用疗效仍需要更多的研究数据支持，后期更大样本的临床研究也正在进行中（NCT02483637、NCT03892694、NCT03893370）。
2023年3月29日康沣生物喷雾冷冻消融系统由上海市第十人民医院呼吸科王昌惠教授开展临床慢性阻塞性肺疾病（COPD）冷冻喷雾消融术注册试验。
该系统通过带有 16 孔喷嘴的柔性导管喷射液氮，治疗时可以使支气管表面温度迅速降低到−110～ −196 ℃。该系统通过调节喷射液氮的流量、体积和时间，最终可达到 3～8 mm 的环形冷冻消融范围及 0.02～ 0.5 mm的消融深度。
康沣生物成立于2013年，是一家专注于冷冻消融微创介入治疗技术在心血管领域应用的企业。2022 年12月30日，康沣生物科技（上海）股份有限公司（以下简称“康沣生物”，06922.HK）在港交所挂牌上市。发行价格为每股18.90港元，开盘即破发报18.50港元。截至收盘，康沣生物报17.660港元，下跌6.561%，公司总市值42.23亿元。截止到 2023 年9 月 22 日，公司市值 39 亿，2022 年营收 2715 万元，净利润为-1.29 亿元。
2.7 支气管脉冲电场成形术
支气管脉冲电流成形术（BR）是通过向支气管管壁释放高频短时的短脉冲电能，从而破坏管壁及黏膜下层组织中的黏液分泌细胞来改善慢性支气管炎患者咳嗽及痰液分泌过多的问题，其治疗思路与 SCT 技术较为相像。
Gala Therapeutics成立于2015年，致力于开发脉冲电场消融技术用于慢性支气管炎的治疗。其开发的RheOx消融系统旨在通过微创手术减少咳嗽和粘液产生。在欧盟获得CE认证后在临床使用。RheOxh™系统主要由一个专用的高频电外科发生器（electrosurgical generator）和一个一次性导管组成，其通过脉冲电场靶向破坏气管壁异常分泌细胞，而不破坏细胞外基质。该治疗需在双侧肺分两次完成。
2023 年 6 月 30 日宣布完成RheSolve关键研究入组，该研究是评估RheOx治疗慢性支气管炎安全性有效性。RheSolv是一项双盲、随机、假对照研究，本项研究纳入欧美40多个中心270名患有中重度慢性支气管炎的COPD患者。主要疗效终点是COPD 评估测试 (CAT) 评分。RheOx是唯一一款获得“突破性设备称号”以及进入国内“创新通道”的电脉冲产品（适用于COPD）。目前该产品的中国权益由澍能医疗获得，并在国内开始多中心临床研究。
上海澍能医疗科技有限公司（Energenx Medical Ltd.）于2023年5月30日与Galvanize Therapeutics Inc. （原名Gala Therapeutics Inc.）在中美两地共同宣布签署《独家许可协议》。澍能医疗获得Galvanize全球领先的脉冲电场技术（Pulsed Electric Field, PEF）在中国区域的独家许可，在呼吸、肿瘤等治疗领域研发、注册、生产、商业化相关产品。
2023年1月4日，由澍能医疗申报，用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）伴慢性气道炎症气道高分泌症状的RheOx®脉冲电场治疗系统，获得了国家药监局医疗器械技术审评中心（CMDE）审批，进入创新医疗器械特别审查程序，即”绿色通道”。
国内公司洲瓴医疗2023年3月13日自主研发的脉冲电场系统PbroA在上海市胸科医院完成国内首例脉冲电场消融系统治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）临床研究入组。由上海市胸科医院呼吸内镜中心由孙加源主任团队完成，手术历时30分钟，麻醉苏醒后患者可自由活动，无不良反应。此次手术的顺利开展，验证了洲瓴医疗脉冲电场系统PbroA治疗COPD疾病的可行性以及术式的安全性。PbroA预计于2024年获批。
总结：呼吸内镜介入手术对于内科治疗效果不佳的重度COPD患者的治疗具有非常大的应用前景，但在适应证的把握、操作技术的熟练和规范化以及长期疗效和不良反应的监测方面还需要更多的循证医学证据进行补充和证实。
由于慢阻肺的成因本就十分复杂，针对其中一种机制进行治疗往往难以解决全部问题。因此，开发呼吸内镜技术与其他治疗手段相结合的联合治疗方案，或许能进一步提升难治性慢阻肺患者的治疗效果，减少并发症的发生。未来更多呼吸内镜诊疗新技术的不断出现和进步，有望使更多的慢阻肺患者从中获益。
据兴业证券预测在慢阻肺领域，2025年中国COPD患者诊断率将提升至35%，COPD介入治疗耗材产生市场规模将为人民币46.2亿元。到2030年，市场规模将增至人民币152.7亿元，复合年增长率达27.0%。后疫情时代随着国家推进呼吸科建设，与之相关的支气管镜及手术器械配置需求也将迎来迅速释放。呼吸介入赛道有望成为国产创新械企突围的重要关口。
参考文献：
[1] 梁振宇,王凤燕,陈子正,等. 2023年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、管理及预防全球策略更新要点解读[J]. 中国全科医学, 2023, 26(11): 1287-1298. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0052.
[2] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease （2021 REPORT）［EB/OL］.（2020-11-20）［2021-07-15］.
[3] WANG C，XU J，YANG L，et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health ［CPH］ study）：a national cross-sectional study［J］. Lancet，2018，391（10131）：1706-1717.
[4] Annu Rev Med. 2021 January 27; 72: 119–134. doi:10.1146/annurev-med-080919-112707.
[5] ERS2023 专题讲座《COPD Management in China: the current status, advance and challenge》
[6] ZACARIAS E C，CASTRO A A，CENDON S. Effect of theophyllineassociated with short-acting or long-acting inhaled beta2-agonistsin patients with stable chronic obstructive pulmonary disease：a systematic review［J］. J Bras Pneumol，2007，33（2）：152-160.
[7] 中华内科杂志, 2021,60(11) : 937-940
[8] 时亚萍,周正,齐景宪等.单向活瓣肺减容术在重度慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用[J].临床肺科杂志,2022,27(04):487-491.
[9] 资料来源：公开资料整理
[10] 顾川佳, 孙加源. 呼吸内镜技术在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(4): 289-293.
[11] Hummel JP, Mayse ML, Dimmer S, et al. Physiologic and histopathologic effects of targeted lung denervation in an animal model. J Appl Physiol (1985), 2019, 126(1): 67-76
[12] Moore RF, Lile DJ, Abbas AE. Current status of spray cryotherapyfor airway disease. J Thorac Dis, 2017, 9(Suppl 2): S122-S129.
