背景
白内障是由老化、遗传、外伤及中毒等原因引起的人眼天然晶状体变性而发生混浊，导致光线被混浊晶状体阻扰无法投射在视网膜上，造成患者视物模糊或完全失明，是眼科的第一大类疾病。目前，通过手术植入人工晶状体以取代已变浑浊的天然晶状体是治疗白内障唯一有效的手段。人工晶状体是一种由人工合成的特殊透镜，这种晶体的结构和功能与人体自身的晶状体非常相似，而且具有重量轻、光学性能优良、无抗原性、无致炎性、可生物降解等特性。在白内障手术中，浑浊的晶状体被移除后，医生会将一枚人工晶状体植入患者的眼内，以替代原来的晶状体。这种晶体的植入可以使外界的物体在视网膜上正确聚焦并形成清晰的图像，从而使患者能够重新看到周围的世界。
1949年，英国医生Harold Ridley首次将全世界第一枚人工晶状体成功植入人眼，开创了眼科学的新纪元。这种人工晶状体的材质为聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），为硬性IOL，须通过5.5~6.0 mm大切口才能植入眼内。PMMA有较好的化学特性和生物相容性,但手术对病人眼睛的创伤较大、并发症多、术后恢复较慢。此后经过70多年的发展，人工晶状体应用材料方面，由最初的PMMA发展到今天的丙烯酸酯多聚物，一直在不断地改良变化。
产品分类
按所放位置分类，人工晶体可分为前房固定型人工晶体、虹膜固定型人工晶体、后房固定型人工晶体。通常人工晶体安放在天然晶状体的囊袋内，也就是后房固定型人工晶体的位置，此处与周围组织没有摩擦，炎症反应较轻。但对于校正屈光不正的患者，可以保留其天然晶状体，进行有晶体眼的人工晶体（PIOL）植入；对于手术中出现晶体囊袋破裂等并发症的患者，可以植入前房型人工晶体或者后房型人工晶体缝线固定。
按手术切口大小分类，人工晶体又可以分为硬质人工晶体、可折叠人工晶体；按照功能分类，则可以分为多焦点人工晶体、三焦点人工晶体、可调节人工晶体以及非球面人工晶体。
产品材料
人工晶状体材料合成经历了“聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）——硅胶（silicon）——亲水性丙烯酸酯或水凝胶（hydrophilic acrylic or hydrogel）——疏水性丙烯酸酯（hydrophobic acrylic）的发展历程。其中，PMMA是硬式材料，用于制造非可折叠人工晶状体；后三种为软式材料，用于制造可折叠人工晶状体。人工晶状体“从非可折叠”发展到“可折叠”是行业内的一大进步，能够有效降低手术切口，减小病人的创伤和痛苦，提高手术安全性和有效性。
软性人工晶状体也逐渐占据主流地位。可折叠（软性）人工晶状体材料主要有硅橡胶、亲水性丙烯酸酯和疏水性丙烯酸酯。软性人工晶状体可通过2~3mm左右的微小切口由推注器植入眼内，折叠的人工晶状体会自动展开，支撑在指定位置。这种手术安全简单，伤口不需要缝合，术后视力恢复快。白内障超声乳化吸除术并人工晶状体植入手术是目前白内障手术中优点最多、应用最广泛的方法。目前，市场上人工晶状体材质主要为亲水性丙烯酸酯和疏水性丙烯酸酯，二者之间比较，疏水性丙烯酸酯材质在降低后发性白内障（PCO）、眼内植入长期稳定性、力学机械强度等方面较亲水性丙烯酸酯材质具有优势，是目前国际市场上主流的人工晶状体材料。另外，为了使人工晶状体具有更多的附加功能，一些厂商还对材料做了以下优化：
1）防蓝光功能——自然界中的太阳光是由不同波长的射线组成，具有较高能量的紫外线和波长较短的紫-蓝光等，对人眼视网膜具有一定的伤害作用，由于这些光线的能量较强，被视网膜吸收后容易产生自由基从而对视网膜造成伤害，被称之为“光毒性，phototoxicity”。通俗意义上而言的“蓝光防护”，实际上应对400-440nm范围内的能量较高但是对暗视觉能力贡献较低的紫光尽可能多地进行吸收，而对440-500nm范围内能量相对低一些但对暗视觉下具有一定贡献作用的真正的蓝光可以较少地吸收。具有上述蓝光滤过特性的人工晶状体，既能够保护视网膜减少光毒性的损伤，又能够提供足够的暗视觉能力，提升术后生活质量。
2）肝素表面改性——对于一些情况复杂的患眼，如伴随青光眼、糖尿病，或者葡萄膜炎的病人，可能存在一定的术后炎症及后发性白内障PCO发生的风险。肝素是一种广泛存在于动物组织中的抗凝血剂，具有良好的生物相容性和安全性。肝素分子结构带有大量的活性基团及负电荷，与人工晶状体表面官能团可以以共价键结合，使人工晶状体表面具有很强的亲水性，能够满足有效抑制炎症细胞沉着于人工晶状体表面减轻异物反应，进一步抑制术后并发症的发生。另一方面，由于人工晶状体表面接枝肝素后，使得人工晶状体表面亲水性提高，可减少异物反应和静电对眼组织的损伤。
产品光学方面
光学设计是人工晶状体实现功能性应用的核心技术。人工晶状体的光学设计经历了“球面-非球面-环曲面（Toric）-多焦点-可调节”的发展历程。
球面人工晶状体（Spherical IOL）：人眼的角膜带有正球差，天然晶状体带有负球差，二者球差相互补偿，使人眼整体处于低球差的状态。而人工晶状体前后两个表面均为球形结构，其带有正球差，人眼角膜的正球差与人工晶状体的正球差相互叠加，将加大人眼正球差，使得患者眩光、光晕、视物模糊等，尤其是夜间或昏暗环境中。因此，球面人工晶状体仅用于解决人眼基本的复明问题，现已逐渐退出市场。
非球面人工晶状体（Aspheric IOL）：能显著改善患者在昏暗条件下和夜间的视力，是屈光性人工晶状体的起点，也是目前国际市场上最主流的人工晶状体。非球面晶状体与球面人工晶状体的适用人群相同，对暗视力的提升疗效确切，无明显副作用，一旦设计定型并使用自由曲面加工技术，在生产成本方面与球面人工晶状体无差别，已成为发达国家人工晶状体基本款。
环曲面人工晶状体（Toric IOL）：同时具有球镜度和柱镜度，在完成普通人工晶状体屈光矫正功能的基础上，完成散光矫正功能。环曲面人工晶状体在设计、加工、检测方面均具有一定难度，产品价格相对较高，且相对于普通人工晶状体，其手术过程需要额外增加轴向的计算和对准操作，手术学习曲线较普通人工晶状体长。
多焦点人工晶状体（Multifocal IOL）：可以产生多个焦点，旨在使手术植入后无需再佩戴老花镜，是目前国际上热门的探索方向。多焦点人工晶状体有多种设计方式，根据分光机制可以分为折射型和衍射型；根据焦点数量可以分为双焦点、三焦点等。现有的多焦点人工晶状体产品仍然存在由于分光机制带来的眩光等视觉干扰问题，以及多个焦点带来的视程不连续的问题。全程连续视力以及更轻微的视觉干扰是多焦点人工晶状体的发展方向。
景深扩展型人工晶状体（Extended Depth of Focus，缩写为EDOF）：是一种介于多焦点与单焦点之间的人工晶状体，利用像差的特殊设计实现人眼景深扩展，在保证远焦点视力与普通单焦一致、无眩光干扰的情况下，获得一定程度的中程视力。
可调节人工晶状体（Accommodating IOL）：是人工晶状体的最终发展目标，旨在模拟天然人眼调节力功能，即无穷远到+3.0D以上、连续、全程获得全部光能的调节力，技术包括1）位移可调节：基于现有材料，通过特殊复杂的机械结构设计，将人眼睫状沟/囊袋在看远、看近时的调节力落差传导至人工晶状体，并使人工晶状体发生位移或是形变，产生调节力；2）变形可调节：在人工晶状体中设计液态或是采用特殊的材质，或配合以机械传导泵，通过机械设计传导眼部力学特征，泵的设计对液态或胶黏态物质进行挤压或放松，调节人工晶状体的位置或是形状；3）光控可调节/磁力/液晶可调节，开发对光强或是磁力敏感的材料，通过外部刺激条件，如光照强度改变、电磁控制等方式，对人工晶状体进行面形形态调节。迄今尚无可安全植入眼内、真正具有足够可调节能力的人工晶状体问世。
发展现状
1）国际市场
根据世界卫生组织报告，白内障是全球首位致盲眼病，全球有39%的盲症和25%的重度视力障碍来自未及时治疗的白内障。据统计，目前世界上大约有一千八百万人由于白内障而致盲，另有一亿白内障患者需要手术恢复视力。根据Market Scope《2019 IOL (Intraocular Lens) Market Report: A Global Analysis for 2018 to 2024》报告，2019年全球人工晶状体市场规模将超过38亿美元。在细分领域中，单焦点人工晶状体占比最高，为 67.4%，其次分别为：老视纠正型（主要是多焦点）人工晶状体占比 18.0%，Toric人工晶状体占比 9.5%，有晶体眼人工晶状体（Phakic）占比 4.2%，以及术后可调节人工晶状体（Post-op Adjustable）占比 0.9%。
2）国内市场
据估计全国有年龄在60岁以上的1.3亿潜在白内障患者，目前需要白内障手术的患者数接近500万，且每年以40万人的速度增加。2019年，我国人工晶状体市场规模约25.66亿元。IOL作为三类医疗器材，属于高值医用耗材，发展中国自主品牌的IOL必要性很强，这可打破国外品牌的垄断和溢价能力，降低国家和社会的经济负担。
目前IOL巨头由四家国际公司组成，美国的爱尔康、强生、博士伦以及德国的蔡司，他们共占据市场的60%-70%份额，其中爱尔康一家独大，约占市场份额的30%。
国内而言，昊海生科约占国内市场的30%，2015年通过并购河南宇宙和珠海艾格等公司，昊海生科进入了人工晶体赛道，目前已经成为公司重要的盈利来源。其2019年报显示营收比例的44%来自于眼科产业。此外，国内爱博诺德也是国内的IOL企业代表，爱博诺德公司在2014年发布的第一款核心产品“普诺明A1-UV”打破了国际高端软性可折叠人工晶状体的垄断，其价格比国际同类产品低30％至50％。据其2019年招股书，约占中国7%的IOL市场，但主要集中于中高端产品。2019年IOL全球市场份额为38亿美元，其仅占0.75%，相比于国内逊色不少。
发展趋势
在屈光手术时代，单焦点人工晶体白内障手术依然是不可或缺的，它能满足更多在经济、自身疾病上有限制的患者的需求；不仅高度散光需要矫正，75度到125度的微散光也应该进行矫正，这对于患者来说是迫切的需求，但需要一个发展过程；高端人工晶体发展空间很大，但还不是十全十美的产品，还存在很多问题需要攻克，单焦点基础人工晶体也有自身的优势，不会被完全淘汰；多焦点、连续视程等技术对于白内障治疗是非常重大的进展，同时当前市场上的晶体都还有提升空间，可以根据患者的需求提供不同的解决方案。
1）折射型多焦点人工晶体（RMIOL）
进入眼内的光线通过不同屈光力的区带折射，可以形成远、近焦点。这类MIOL对瞳孔依赖较大，中央区看近，周边区看远，瞳孔情况不佳的患者，往往看近受限。
2）衍射型多焦点人工晶体（DMIOL）
进入眼内的光线通过呈同心圆排列的显微坡环衍射光波互相叠加，同时形成两个、三个焦点，以达到看远中近多个距离点都清楚的目的。由于看近看远衍射环交替，对瞳孔要求相对宽松，对暗环境、近距离视觉效果优于折射型MIOL。
3）散光矫正型多焦点人工晶体（TMIOL）
白内障术后的总散光若大于1.5D，会出现明显的眩光、星芒、畏光等光学干扰。因此大散光患者装入后暗环境、中远距离，视觉质量都优于非散光矫正的MIOL。
4）连续视程人工晶体（EDOF）
新一代采用Echelette衍射光栅技术的EDOF不仅顾及远中近三个焦点的视力，还考虑到了焦点与焦点之间的视力，将焦点延长、融合，把有像跳的断层视力变成连续视程状态。模拟了人眼的连续变焦功能，对不断运动的物体，在任何时刻都能及时高清成像。并且采用消色差技术矫正一部分色差，进一步增大景深，使患者有良好的连续视程的基础上，无论暗室或明亮处的对比度、成像质量均有好转，眩光和畏光的症状明显减轻，这些是以前的MIOL所达不到的。
相关法规及指导原则
分类：16-07眼科植入物及辅助器械01人工晶状体
产品描述：通常由光学主体和支撑部分组成的光学镜片，其光学区部分通过一定的光学设计从而获取需要的聚焦能力并达到较好的成像质量。
预期用途：代替人眼晶状体，用于囊外摘除术的白内障手术后或超声乳化术后植入，矫正或修正人眼视力。
品名举例：人工晶状体、肝素表面处理亲水性丙烯酸人工晶状体、亲水性丙烯酸人工晶状体、虹膜夹无晶体眼人工晶状体、预装式非球面后房人工晶状体、折叠式非球面人工晶状体、折叠式多焦丙烯酸人工晶状体、着色非亲水丙烯酸非球面后房人工晶状体、后房型聚甲基丙烯酸甲酯人工晶状体、单件式多焦复曲面人工晶状体、一件式后房型人工晶状体、三件式后房型人工晶状体、后房人工晶状体、折叠式人工晶状体、单件式多焦人工晶状体、折叠式后房硅凝胶人工晶状体、有晶体眼屈光性人工晶状体、折叠式后房人工晶状体、聚甲基丙烯酸甲酯人工晶状体、亲水性丙烯酸酯非球面人工晶状体、肝素表面处理聚甲基丙烯酸甲酯人工晶状体、肝素表面处理亲水性丙烯酸非球面人工晶状体、单件式复曲面人工晶状体、聚丙烯酸酯类后房型人工晶状体、折叠式后房丙烯酸人工晶状体、可调节人工晶状体、预装式人工晶状体、折叠式丙烯酸人工晶状体、非亲水丙烯酸后房人工晶状体、一件式人工晶状体、后房人工晶体、后房型丙烯酸酯人工晶状体、单件式疏水性丙烯酸人工晶状体、非球面后房人工晶状体、单件式黄色疏水性丙烯酸人工晶状体、前房型聚甲基丙烯酸甲酯人工状晶体、多焦聚丙烯酸酯类后房人工晶状体、后房型屈光晶状体、有晶体眼后房屈光晶状体、带虹膜的人工晶状体
管理类别：Ⅲ
临床评价：临床试验
参考原则：《人工晶状体注册技术审评指导原则》、《YY 0762-2017 眼科光学 囊袋张力环》、《YY/T 0942-2014 眼科光学 人工晶状体植入系统》、《YY/T 0984-2016 泪道塞》、《YY 0290.8-2022 眼科光学 人工晶状体 第8部分：基本要求》、《YY/T 0290.4-2022 眼科光学 人工晶状体 第4部分：标签和资料》《YY 0290.2-2021 眼科光学 人工晶状体 第2部分：光学性能及测试方法》
临床试验方案设计及操作
试验设计：试验设计应为前瞻性、随机对照临床试验。应明确临床试验的研究假设，如：前瞻性、多中心、随机、盲法、优效或非劣效设计
适应证：用于无晶体眼或者有晶体眼的产品还有一些差异。
试验目的：人工晶状体产品的临床试验目的是评价申报产品是否具有预期的安全性和有效性。
对照器械：对照用医疗器械应选择我国境内已经批准上市的同类产品，应合理选择对照产品，建议可从光学设计、植入位置、制造材料、结构性能等方面考虑，需对照产品与受试产品尽可能接近。试验组和对照组应采用统一的入选标准和排除标准。应按统一的方案进行试验。试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
入选标准：
（1）明确年龄要求（年龄低于18岁的未成年人），性别不限；
（2）最佳矫正视力大于4.7（标准对数视力表）；
（3）角膜内皮细胞计数低于2000个/mm2；
（4）自愿签署知情同意书；
随访周期：试验的时间安排是一个重要的考虑因素。需要安排能够全面地评估产品的效果与安全性。人工晶状体的临床试验随访时间至少为12个月，基于风险分析，随访时间也可以延长。同时，应当科学设置访视时间点，建议为术后1天、1周±1天、1个月±3天、3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……最终时间点。
视力表要求：在临床试验中推荐使用LogMAR视力表，也可使用标准对数视力表。应采用标准的方法检查视力。同一临床试验涉及到的临床试验机构须使用相同的视力表。同时涉及屈光度检查时，均应以受试者主觉验光值（包括球镜度及柱镜度）为准，客观验光数值（包括球镜度及柱镜度）应记录并作为参考。
有效性指标：单焦点晶状体临床试验的有效性指标在每次临床访视中均须如实记录。多焦点晶状体还需要重新参考设计指标。
临床试验的有效性指标包括但不限于：
1.最佳矫正视力
主要评价指标为半年的产品有效率。
有效的定义：当术眼最佳矫正视力达到4.7（标准对数视力表）。
建议至少列出在术后1天、1周±1天、1个月±3天、3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点最佳矫正视力。需提供最佳矫正视力统计分析结果。
2.屈光度检查
建议至少列出3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点的屈光度检查结果，分析预期屈光度与实际屈光度的数据。需提供统计分析结果。
3.裸眼视力
建议至少列出术后1天、1周±1天、1个月±3天、3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点裸眼视力。需提供统计分析结果。
安全性指标：除了有效性指标，安全性评价同样重要。1.症状、体征、并发症、不良事件等
推荐在术后1天、1周±1天、1个月±3天、3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点列出受试者的症状、体征、并发症、不良事件等。需提供统计学分析结果。
2.裂隙灯下角膜的表现及角膜内皮细胞计数。
推荐在术后1天、1周±1天、1个月±3天、3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点观察裂隙灯下角膜的表现，记录角膜水肿、角膜皱褶等相关信息。推荐在3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点测量角膜内皮细胞计数，需提供的统计学分析结果。
3.前后节炎症反应
建议至少记录在术后1天、1周±1天、1个月±3天、3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点观察的前后节炎症反应，如前房浮游细胞、房水闪辉、前房积脓及眼内炎表现。
4.人工晶状体表现
建议记录在术后1天、1周±1天、1个月±3天、3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点人工晶状体表现，人工晶状体偏位、倾斜、脱位及浑浊等。
5.后发障
建议记录在术后1个月±3天、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点观察受试者的后囊混浊状况。
6.眼底
建议记录在1周±1天、1个月±3天、6个月±1周……最终时间点观察受试者的眼底状况，注意有无黄斑囊样水肿、视网膜脱离等。推荐术后1个月±3天进行OCT检查，明确黄斑部视网膜情况。
7.眼内压
建议记录在术后1天、1周±1天、1个月±3天、3个月±1周、6个月±1周、12个月±2周……及最终时间点测量受试者的眼内压。需提供的统计学分析结果。
8.二次手术率
推荐记录术眼的因任何原因进行的二次手术，记录手术原因及结果。
样本量的确定：在试验设计中，确定合适的样本量至关重要。临床试验样本量的确定应当符合临床试验目的和统计学要求。申请人应提供相应的统计学论证，包括样本量计算的过程、参数及计算公式等，明确所用的统计软件。随机对照试验为与对照产品进行的1:1的临床试验。为保证受试者权益，建议受试者一眼入组观察。为综合评价申报产品安全有效性，样本量应当以6个月的产品有效率为主要评价指标计算，并符合统计学的要求；建议有效病例至少为74对；当临床试验为非劣效设计时，非劣效界值应不低于－10%；在遵循随机原则的基础上，尽量兼顾各中心间样本量的均衡性。应保证每个时间点的受试者人群相对于初始受试人群的随访率尽可能高。临床试验报告应明确所有病例是否全部完成随访，完成的随访病例是否均纳入统计。失访病例应明确失访原因。较高的失访率会影响临床试验的说服力，因此应提供一项具有完整数据受试者与无完整数据受试者的基线特征的对比，以查明是否存在非应答性偏差。应在临床试验结束时尽力联络未按时随访的受试者，询问其具体原因，并在研究报告中说明。
数据统计与分析方法：试验完成后，需要对数据进行统计与分析，以得出科学的结论。采用适当的统计方法，分析主要疗效和次要疗效的有效性指标，同时对安全性指标进行了全面的分析。
参考文献：
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