中国药典2025版目前的实施进度如何？中国药典的发展历程是怎样的？

 

预计在2025年3月份正式发布，并于同年10月份开始实施。从1953年至今，中国药典历经70年的发展和完善，从最初的临时性机构到现在成为国家药监局下的独立常设机构，并且在内容上逐步与国际药典缩小差距，同时也在不断提升修订周期和检验标准等方面。

 

对于企业而言，面对中国药典2025版的实施，应如何准备？

 

企业需要对新标准进行内部评估，特别是对于产品多、供应商多的情况，应尽早开始评估工作，确保有足够的准备时间来应对新版本的要求。同时，要注意及时更新标签和说明书，停止印刷老的包材，以符合新药典的规定。

 

如果公司生产的是非无菌半固体或液体产品，会用到BCC洋葱葡萄菌检测方法吗？

 

是的，如果公司生产的是非无菌半固体或液体产品，并且拥有纯化水系统，那么在质量控制过程中会用到BCC洋葱葡萄菌的检测方法，同时还需要进行菌种鉴别系统以确定培养物是否为预期目标菌种。

 

指导原则在分析方法部分有哪些重大变化？

 

新版指导原则对微生物替代方法验证进行了修订，鼓励采用快速的微生物检验方法。此外，还新增了药品微生物实验室消毒剂效力评估指导原则、水分活度、元素杂质限度指导原则、不确定度、化学成像及分析仪器确证指导原则等内容。

 

关于分析方法验证和转移的部分，在新版药典中会有何变化？

 

新版药典中关于分析方法验证确认、分析方法转移等指导原则的变化较大，但目前尚未明确是否会包含在中国药典2025版中。

 

中国药典在引用ICH Q4B通则方面的情况如何？

 

中国加入ICH已有七年，但仍与美国、欧洲、日本等创始成员国相比差距较大。

 

中药在新版本药典中的收载情况如何？

 

新版药典对中药的相关检查方法进行了收载，并进行了详细的对比分析，但部分方法如马兜铃酸的检验标准有所调整，企业可根据国家局发布的检验方法和合理限度自行制定检验标准。

 

对于中药生产企业来说，新版药典的修订意味着什么？

 

新版药典对中药产品的质量要求提高，可能导致部分不符合新标准的品种停产。因此，中药生产企业需密切关注药监委发布的草案和评估，及时调整生产工艺以符合新版本药典的要求。

 

中药品种遴选中为何会取消某些品种？

 

某些中药品种被取消并非因为不安全或疗效不可靠，而是出于保护动植物资源的考虑。例如，一些使用了濒危药材的品种由于其对资源的过度消耗而不被允许生产销售。

 

临床应用广泛、基础研究扎实以及资源丰富的药材如何入选中国药典？

 

药材需满足临床广泛应用、基础研究扎实且资源丰富（不会处于濒危状态）的标准才能入选。对于新增资源，需经过评估是否获取要点、地方标准、炮制规范，并有习用证据支持，否则按新药申报。

 

新版中国药典对药材性状修订的原因是什么？新版药典在中药安全性和规范命名方面有哪些具体措施？

 

新版药典修订药材性状主要是由于野生资源减少，更多采用栽培或人工养殖资源，导致药材性状发生变化，按原要点检测可能出现不合理或不合格情况，因此需要调整以增强药材安全性。新版药典强化了中药安全性，增加了真菌毒素、重金属、有害元素以及植物生长调节剂的检测，并提高了提取物的标准，包括建立专属鉴别、含量测定和指纹图谱等。同时，规范了药品、中药材及饮片的命名，要求严格遵循中国药监局发布的命名规则。

 

新版药典对炮制理论和提取物标准有何变化？

 

新版药典重点研究了炮制理论，尤其是毒性及生熟抑制方面的研究，以证明炮制能解毒并改变疗效。同时，提高了所有提取物的专注性鉴别、含量测定和指纹图谱要求，确保提取物质量达到较高水平。

 

新版药典在中成药鉴别和含量测定方面有何要求？

 

新版药典加强了中成药专属性鉴别，确保药材成分在药材和中成药中都能检出。此外，增加了中成药含量测定的上限和下限，尽量减少动物使用及有毒有害试剂，采用绿色开发方法。

 

制剂通则修订中关于抑菌剂和防腐剂使用的态度是什么？

 

修订后的制剂通则强调谨慎评估抑菌剂和防腐剂的使用，要求从以药学角度出发，避免为追求产品合格而忽视患者安全。鼓励通过工艺优化、环境控制等方式实现微生物控制，确有必要添加时需提供充分评估依据。

 

膏剂修订中有哪些关键点？

 

膏剂修订主要包括抑菌剂使用原则的更新，以及膏药组成材料、重量差异测定方法的调整。同时，对膏药生产工艺中的温度控制原则进行了阐述，允许根据研究特殊性提供合理工艺说明，但总体原则是遵循要点并确保产品质量安全。

 

如何评估关键质量属性，是否需要参考ICH Q8？

 

如果你认真看了IC的Q8，这个问题就不需要再问了。要评估关键质量属性，应该基于对ICH Q8的理解和应用。

 

关于元素杂质指导原则的变化及其影响是什么？

 

元素杂质指导原则最近经历了从非强制到强制的变化，并且在药典委文件中又有所调整，但无论最终定为何种形式，药品研发必须符合ICH Q3D R2的要求，因为国家局已发布公告采用此标准。

 

是否应关注某些特定药物或制剂的检测项目变化？

 

应关注如加强废水溶剂检测、透皮制剂特殊残留溶剂检测、渗透压检测以及遗传毒性检测等项目的变化，其中遗传毒性指导原则可能会修订并发布。

 

绿色检测方法推进情况以及化学药品透明命名规则的问题是什么？

 

将继续推进绿色检测方法，同时化学药品透明命名规则需要规范命名，避免使用不合理的名称。此外，将建立化学药品透明数据库，以促进合理命名。

 

BCC、水分活度控制和亚硝胺控制的最新进展如何？

 

BCC（洋葱伯克霍尔德菌群）是一个条件致病菌，具有多重耐药性，在药品中存在较大风险。中国药典2025版将对BCC进行更严格的控制，要求相关制剂企业进行检测并评估风险。

 

BCC导致的药品召回数据统计情况如何？

 

过去多年数据显示，BCC导致的药品召回占比不低，从1995年到2019年的数据中，BCC导致的召回占比较高，因此对BCC的控制具有必要性。

 

哪些类型的产品对BCC污染风险较高？

 

主要以水为介质的固体、液体和半固体制剂，如栓剂、凝胶、喷雾剂、口服混悬剂等，一旦被BCC污染，其风险较高。

 

BCC在中国的检测背景和现状是什么？BCC有哪些种类以及如何进行检测？

 

中国在2016年就已经开始对进出口化妆品进行BCC检测，并且药品企业也开始检测BCC。中国是世界上第二部收载BCC检测方法的国家。此外，中国对BCC的来源进行了分离研究，包括辅料、制剂等，并开发了专用的BCC筛选培养基配方——BCCSA。目前发现的BCC种类已经增至24种，且这个数目可能会继续增长。检测方法是在规定的条件下检验控制品中是否存在BCC，一旦检出不允许复测结果。对于非无菌制剂及原辅料，在生产过程中需严格控制，并在出现BCC时按照相关法规进行处理，如产品销毁、原材料退货或重新消毒等。

 

BCC在药品生产中如何防止和控制？对于BCC阴性结果的判断依据是什么？

 

BCC的控制主要通过优化生产环境、定期消毒、对入厂原材料进行严格控制以及与供应商要求一致。在生产过程中，若发现BCC，需采取相应措施消除其抗菌作用，并通过实验验证产品中是否不易存在特定的BCC种类。同时，使用选择性和抑制性培养基进行测试，确保培养基能有效抑制不应长的微生物而不影响目标微生物的生长。如果实验确认控制品对实验菌的抗菌作用无法消除，则可认为该控制品中不易存在洋葱伯伯克霍尔德菌群。若无法彻底消除抑菌成分，则应选择能相对彻底检查的检验方法。若最终检测结果为生长，则需进一步分离纯化并鉴别是否为目标菌种。

 

如何利用水分活度来减少微生物限度检测？

 

当药品中的水分活度较低时，微生物生长会受到抑制，因此可以用于控制由微生物导致的产品变质。具体操作包括干燥或添加抑菌物质以降低水分活度，某些情况下，如将水分活度降至0.6以下，大部分微生物将难以存活，从而减少微生物限度检测的需求。不过，即使产品水分活度较低，仍需关注包装密封性和环境控制，以保证药品在市售条件下的微生物负荷符合要求。

 

在药物安全标准中，如何计算NDMA杂质的安全接受限度？

 

安全接受限度是通过查询相关数据库得到的TD50值，对于NDMA杂质，先查其在小鼠和大鼠中的TD50值（分别为0.189和0.0959），然后以大鼠的TD50乘以50除以5万来计算每日允许摄入量，确保人体内NDMA摄入不超过一定安全标准。

 

如果每天摄入320毫克原料药，如何确保其中NDMA杂质的安全性？对于NDMA杂质来源，是否仅限于原料药本身？

 

根据计算，如果每克原料药中的NDMA杂质不超过0.3PPM，那么每天摄入320毫克原料药所带来的NDMA摄入量将低于0.0000959毫克的安全阈值。NDMA杂质不仅可能来源于原料药，还可能来自辅料。因此，在保证原料药质量的同时，也需要关注辅料中可能产生的亚硝胺杂质，并且现在有很多辅料企业开发低亚硝胺类辅料以降低制剂中的杂质含量。

 

中国药典对遗传毒性杂质控制有何规定？

 

2019年1月23日，中国药典2020版发布了遗传毒性杂质控制指导原则审核稿，并在2020年5月8日发布了化学药物中亚硝胺杂质研究技术指导原则，明确了对亚硝胺杂质的关注和控制要求。

 

FDA关于亚硝胺杂质控制的指南有哪些修订情况？FDA指南对亚硝胺杂质的安全评价标准是怎样的？

 

FDA在2020年9月发布了首个亚硝胺指南，之后于2021年2月进行了修订，现在使用的是2023年10月份发布的R1版指南。同时，还提到了2023年发布的NDSRN指南，该指南对亚硝胺杂质的控制提供了新的构效关系方法。FDA指南根据构效关系将亚硝胺杂质分为五大类别，类别越高意味着安全性越低。例如，一类杂质的安全摄入限度为每天不超过26.5纳克，需要通过特定方法判断杂质是否安全并分类。

 

欧盟对亚硝胺杂质的监管要求如何？

 

欧盟对亚硝胺杂质的监管非常严格，成立了专门的亚硝胺杂质监控实施组，要求所有在欧盟上市的药品必须在规定时间内完成亚硝胺杂质评估，并根据评估结果采取相应措施变更处方、包材、储存条件和工艺等，确保药品安全有效。

 

优先考虑风险评估时，应考虑哪些因素？

 

在优先考虑风险评估时，需要考虑日最大日剂量（即药物每日最大用量）、杂质控制、治疗时长（如慢性避孕药要求较严）、患者数量等因素，并鼓励采用ICH Q9的方法来评估这些风险。

 

哪些措施可以减轻杂质的存在风险？

 

为减轻杂质风险，可以采取优化工艺、优化包装、优化处方、优化储存条件等措施。例如，通过降低生产温度减缓亚硝胺杂质的生成速度，选择优秀的辅料和API，以及合适的包材和储存条件。

 

上市许可变更时，可能需要变更哪些内容？

 

上市许可变更时，可能需要变更工艺、质量标准、检验方法、配方、包材等。根据评估结果选择合适的变更方式，确保产品中杂质符合要求，并按照欧盟变更指南提交变更信息。同时提醒学员关注2025年1月1日实施的新版变更指南。

 

中国药典在天平校准方面的指导原则是什么？

 

中国目前有EP、USP等指导原则可供参考，但认为国内部分概念理解不够清晰，如“校准”和“检查”的区分不明确。按照JJF1847校准规范进行校准，并强调即使有内置砝码，也应定期使用外置砝码进行检查或性能核查，确保天平准确度符合要求。

 

如何进行天平的日常检查及计算最小称量量？

 

天平的日常检查需使用满量程或满量程的5%的砝码进行测试，确保其准确度和重复性符合要求。最小称量量可通过特定公式计算得出，一般情况下，当标准偏差小于天平分度值的0.41倍时，可将其视为最小称量量，并定期检测以保证测量结果准确性。

 

生物制品方面有哪些大纲修订内容及注意事项？

 

生物制品大纲修订包括新增、修订多个项目，强调命名应与国际标准保持一致，需向世界卫生组织申请，并在国内获得上市前透明核准。此外，不断修订通用方法和总论内容，删除了车间级别的描述，并根据2023年3月6日发布的共线评估指南调整辅料分类，同时关注生物安全和异常毒性指标的取消，因为相关项目与产品质量控制关系不大，不符合动物福利保护原则及欧洲公约要求。

 

辅料的大纲中提到的要提升技术标准，具体体现在哪些方面？标准监护人制度是如何运行的？

 

技术标准的提升体现在选择最严格的规范，并促进产学研结合，确保生产辅料、使用辅料和神经辅料的多方协作。大纲中特别强调了标准监护人制度，即公布起草单位或省院的联系方式，以便于对辅料标准进行有效沟通。此外，还修订了辅料命名原则，并调整了微生物限度、内毒素、残留溶剂和元素杂质等方面的测试要求。标准监护人制度已建立多年，对于辅料问题，药监委提供了多个企业的联系方式作为标准监护人。至2024年11月11日，已发布第六版标准监护人制度，若对标准有任何疑问，可联系这些机构获取回复。对于包材标准监护人制度，虽然提及但未在此详细展开讨论。

 

这次包材变化主要体现在哪些方面？玻璃类包材在新版药典中有何重要变化？

 

这次包材的变化非常显著，首先在中国药典二部中删除了水的相关内容，改到中国药典四部查看。同时，对0261制药用水通则进行了修订，增加了按照IC Q3D评估的要求，以及关于水的用途、微生物限度的新指导原则。特别是注射用水的标准在微生物限度上变化不大，但更注重电导率检测，许多项目可通过电导率来判断是否符合标准，从而简化了检验流程。玻璃类包材的分类进行了调整，将不同类型的玻璃进行了重新归类，并删减了一些如98度黑法耐水性、耐酸性和耐碱性等不必要的检测项目，转由用户和供应商自行沟通决定。新增了遮光性玻璃管的质量控制、暗部断面平整度等检验内容，并强调了检验方法的建立和配套英文翻译的重要性。

 

针对注射用水和纯化水，它们的检测项目有哪些调整？

 

对于注射用水，其微生物限度标准未变，仍需按照原有标准执行，但更加强调电导率的检测，取消了酸碱度、硝酸盐等项目的单独检测，改用电导率作为综合评判依据。而对于纯化水，建议二选一，即测电导率+要么测TOC（总有机碳），要么测易氧化物，同时不挥发物的检测改为评估，每半年做一次即可。