在2022年11月，由RDPAC 的药学团队对中美欧药学技术指导原则和指南进行了调研与对比，总结分析了中美欧指南的标准差异及实施情况差异，采用了主题词及分类方式、深度对比、报告撰写和定稿流程，最后呈现研究报告，给到药审中心参考。
病毒安全性评估是生物制品药学研究和评价的关键内容，是确保临床用药物质量和安全性的重要方面，并贯穿在药物研发乃至上市后的全生命周期中。当前各国均未出台针对临床试验用生物制品病毒安全性研究和评价的指南和细则。但随着我国生物制药自主创新能力的不断提高，如何基于产品特性、先验经验和风险控制对临床试验用生物制品病毒安全性进行研究和评估，在确保产品病毒安全性的基础上简化病毒灭活、去除验证等要求或采用先验经验和平台工艺支持通用模块化病毒清除方法等，是监管部门需要开展研究的课题。
在 2022 年 11 月进行的国内企业问题调研中，有 43 个回复(36%)建议推荐加急制定， 有 49 个回复(41%)提及本指南有必要制定，因此课题组适时发布。
虽然国内外监管机构对于病毒安全性评价的基本理念与 ICH Q5A 一致，但欧美监管机构建立病毒安全性相关技术指南较早，体系也相对完善，并细化了针对临床试验用生物制品病毒安全性研究和评价的具体指南或者指导建议。例如欧盟指南在临床试验时赋予业界较多弹性 , 接受按潜在病毒污染的风险评估, 决定适用的病毒安全性检测等。我国生物制药行业特别是创新生物制品起步相对较晚，已发布的生物制品相关的病毒安全性研究和评价的指南未区别临床试验阶段和上市申请阶段的不同技术要求。国内生产的生物制品在临床申报阶段所开展的病毒灭活、去除验证，主要参考上述国内发布的指南，要求多适用于上市申请阶段，而早期开发阶段生产工艺尚不成熟和完善，导致在产品研发早期需要投入时间、人力、成本开展较为全面的病毒清除验证研究，并且在验证批次、试验运行次数、指示病毒选择、验证的工艺步骤以及病 毒安全性评估等方面与国际通行的做法并不完全一致，从而可能增加全球同步开发的创新生物 制品在中国进入临床的技术要求，也导致国内中美或中欧双报的生物制品需要制定同时满足国内外申报要求的病毒灭活去除验证方案或产品研发策略，从而延缓创新生物制品进入临床乃至批准上市。因此，国内急需制定和出台临床试验用生物制品病毒安全性评价指南，以规范研发并制定协调的技术要求。Guideline on Virus Safety Evaluation of Biotechnological Investigational Medicinal Products, EMA, 2008 - 生物技术临床试验用药物病毒安全性评价技术指南 , EMA，2008Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses，EMA，1996 - 病毒验证研究 指南:病毒灭活和去除验证研究的设计、贡献和解读，EMA,1996European Pharmacopoeia <5.1.7> Viral Safety - 欧洲药典 <5.1.7>病毒安全Points to Consider in the Characterization of Cell Lines Used to Produce Biologicals, FDA, CBER, 1993 - 用于生产生物制品的细胞系表征中的考虑要点 , FDA, CBER, 1993Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use, FDA, CBER, 1997- 人用单克隆抗体生产和检测考虑要点 , FDA, CBER, 1997USP(Official as of 2016) <1050.1> Design, Evaluation, and Characterization of Viral Clearance Procedures- 美国药典(2016)<1050.1> 病毒清除方法的设计、评价和表征USP(Official prior to 2013) <1050> Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human of Animal Origin- 美国药典(2013)<1050> 人或动物来源细胞 制备的生物技术药物的病毒安全性评价。国内企业在临床申请阶段实操上往往参考《中国药典》以及国内病毒安全性评价相关指导原则的部分要求，仅对生产终末细胞进行一次性的病毒检测，并不关注细胞培养收获液的内外源因子检定。EMA 2008 年发布的《生物技术临床试验用药物病毒安全性评价技术指南》强调每一批用于临床试验用的细胞培养收获液需参照 ICH Q5A 的要求开展检测，其他 ICH 国家通常在临床申请阶段仅对细胞培养收获液进行病毒检测，而不会对生产终末细胞进行病毒检测，生产终末细胞的全面检定可在上市申请阶段完成。EMA 指南也强调如果对细胞培养收获液进行了病毒检测，无需在体外对传代限定代次细胞进行病毒检测。因为申报临床阶段生产终末细胞来源于临床注册工艺条件生产的终末细胞，而并非商业化生产相对成熟和完善的生产工艺，相对于生产终末细胞一次全面检定，对细胞培养收获液进行检定可排除额外操作可能引起的病毒滴度降低或病毒活力被破坏，避免对下游工艺设备造成潜在的污染，并更加严格的控制生产过程中引入的内外源病毒的风险。此外，对于逆转录病毒颗粒定量研究，通常针对特定开发阶段的前三批细胞培养收获液(或更少，如制备少于三批)进行检测。对于采用 CHO 细胞表达的 重组生物制品，无需进一步测试，而对于 NS0 或 Sp2/0 细胞表达的生物制品，应进行一次传染性逆转录病毒的检测，并且如果细胞培养发生重大变化(如生产规模)，应重新进行传染性 逆转录病毒检测。如果宿主细胞对于鼠细小病毒易感，还应考虑进行 MMV 检测。“模块化病毒清除(MVC)”或“通用病毒清除”系指证明在所包括的各单元操作中去除和 / 或灭活病毒能力的数据包，以允许相似的产品和工艺在相似的工艺步骤中应用模型病毒清除的性能。目前国内病毒安全性评价指南和《中国药典》并未纳入模块化病毒清除方法，监管机构也尚未接受在申报临床阶段采用先验知识和平台经验支持开展临床试验，仍需对产品特异性病毒灭活和清除效果进行验证。跨国公司已有多年采用模块化病毒清除方法支持在欧美等国家早期临床开发的成功注册经验，美国 1997 年发布的《人用单克隆抗体生产和检测考虑要点》涵盖了通用或模块化病毒清除方法，如采用与模型抗体相同的纯化和病毒去除 / 灭活方案，证明对病毒清除 无产品特异性影响，则可将模型抗体的数据外推至其他抗体，每个模块均可独立研究。此外，欧盟 2008 年发布的《临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则》也支持减化病毒清除研究的情形，在通过既定和经过充分表征的工艺步骤开发相似类型的产品时，获得了特定下游工艺 步骤的先验经验。对于相同的工艺步骤，其他同类产品的病毒减少数据可能适用于新产品。目前 ICH Q5A(R2)也正在修订过程中，拟计划纳入先验知识在病毒清除中应用的技术要求。因此建议将模块化病毒清除方法纳入临床试验用生物制品病毒安全性评价指南的制修订计划。新指南的制定和出台，有利于监管机构和工业界基于风险就临床开发阶段对病毒安全性评 价的技术的简化要求达成一致，与国际通用做法相协调，提高临床用生物制品的研发水平和进 度，使更多的生物制品加快进入临床试验，也使创新生物制品更好的“走出去”和“走进来”。 同时避免因为技术指南缺位或技术要求理解上不到位，导致早期临床开发阶段病毒安全性研究 策略和监管准入要求存在偏差，延长临床开发的时间，如此将避免了全球同步开发的延误并对行业创新产生重要的积极影响。对于临床试验用生物制品的病毒安全性风险评估，需要结合细 胞库病毒检测、人源和动物源性物料病毒检测、细胞培养收获液中病毒或病毒样颗粒检测、病 毒灭活去除验证结果、临床使用最大剂量病毒颗粒数的估计等综合考虑，并结合临床拟申报的 适应症、给药剂量、给药频率、人群暴露量、研究持续时间和患者免疫状态等进行综合评估。- 《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价的技术审评一般原则》(2005年) - 《血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则》(2008 年)- 《中国药典》2020 年版《生物制品病毒安全性控制》病毒安全性评估是生物制品药学研究和评价的关键内容，是确保临床用药物质量和安全性 的重要方面，并贯穿在药物研发乃至上市后的全生命周期中。相对于欧美监管机构，我国尚未出台针对临床试验用生物制品病毒安全性研究和评价的指南和细则。
目前我国发布的《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价的技术审评一 般原则》(2005 年)、《血液制品去除灭活病毒技术方法及验证指导原则》(2008 年)未区分临床试验阶段和上市申请阶段的不同技术要求。此外，《中国药典》2020 年版《生物制品 病毒安全性控制》和国际通用的生物技术产品病毒安全性评价指导原则 ICH Q5A 均是上市申请 阶段的技术要求。
随着我国生物制药自主创新能力的不断提高，在鼓励全球同步开发及注册申报的趋势下， 在与国际要求协调一致的方向下，亟需监管机构和工业界共同探讨临床试验用生物制品病毒安 全性评价的统一要求，其内容应包括如何基于产品特性、先验经验和风险控制对临床试验用生 物制品病毒安全性进行研究和评估，在确保产品病毒安全性的基础上简化病毒灭活、去除验证 等要求，或采用先验经验和平台工艺支持通用模块化病毒清除方法等。该新指南起草和制定条件成熟，并且国外指南已相对完善，工业界具有扎实的临床试验用 生物制品病毒安全性研究和评价的基础，国内监管机构也有丰富的临床开发阶段病毒安全性的 审评经验。
1.国内外药品技术指导原则体系对比研究 (药学部分》，国家药品监督管理局药品审评中心，中国药品监督管理研究会，药品监管研究国际交流专业委员会，中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会(RDPAC)，2022年11月
