在新药IND时，不同剂型申报使用不同工艺的API，是否可行？
前提取决于API的工艺相差多大，是微小变更还是重大变更的换代工艺。临床研究阶段，原则上是可行的，但增加了管理的难度。工艺的进化迭代是一步一步的，对于已经申请的药学资料原料药工艺，通常再次申请时，工艺可以保持不变，或迭代，很少有返回到以前发生重大变化的老工艺再次申报，这对于质量对比和桥接是一个不小的挑战。
IND相关问题
问题1:缓控释制剂的乙醇倾泻实验，如果参比制剂和仿制制剂在40%的乙醇中完全没有释放，那指导原则中要求的5%和20%浓度的乙醇还有必要做吗
答：有可能低浓度促进释放，建议做一下。
问题2:请问下临床期间补充申请，申请表中的补充申请理由需要明确“可能会增加受试者安全性的重大药学变更”吗？
答：新增规格一般都要补充申报的； 理由中不需要体现问题中的描述，起草一下新规格增加的必要性作为补充申请的理由即可。
问题3:如果预灌封的制剂多规格申报。工艺完全一样，只是在罐装的时候不一样规格罐装。那我是需要每个规格都检验还是可以检验一批次出多个规格COA呢？这样可以吗？
答：装量体积不同。包装规格一致。可以一次检测。
问题4:1类新药两个不同剂型所用API的工艺路线可以不一样吗？即CDE会同时批准两条工艺路线吗？
答：IND阶段原则上需要一致管理，持续变更优化路线和杂质谱。申报上，不同工艺路线API，不同到什么程度：理解为同一个API的变更和优化，还是有更为关键的如晶型等层面不同？如果老路线的杂质谱和新路线一致，后续批次的API就过渡到新工艺，应该没有问题。
问题5:请问对于消泡剂204大家是如何制定标准限度？没有查询到ICH中相关要求。
答：目前消泡剂基本是按照普通杂质水平在做，优先关注方法LOQ，最好可以做到0.01以下。至于限度可以根据检出水平，给药途径，剂量来综合判断。一般口服建议：限度0.1%，LOQ：0.01%，注射剂：0.01%，LOQ：0.001%。
问题6:请问关于临床期间变更的问题，原料药的起始物料含量测定方法由气相色谱法变更为液相色谱法，按照临床期间变更的指导原则，原料药质量标准的变更中重大变更包括变更关键检查项目的分析方法（不同原理），现在是起始物料的质量标准变更，不知道是否与原料药要求一致，需要归为重大变更？
答：变更影响起始物料的质量了吗？进而影响原料药的质量了吗？
补充问题：起始物料含量方法的变更原则上是会影响起始物料的质量控制的，但是原气相检测方法的重复性，溶液稳定性都不好，现在的液相方法能更准确的控制起始物料的质量，对原料药质量的影响目前没有观察到，用两个标准的物料生产出来的原料都是符合质量标准且杂质谱没有明显变化，超出鉴定限的杂质种类无差异。
答：临床期间变更参考临床变更指南评估即可。
问题7:请问一个关于原料药API分子量的问题：项目早期阶段使用的Chemdraw画图软件得到一个分子量A，随着画图软件版本的更新，现在使用的Chemdraw软件得到的同一个API的分子量为B。A和B之间小数点后第二位有差异，这种情况是否需要更新质量标准？若是需要更新，更新质量标准的依据是否有出处？国内外的药典或者指导原则有这方面的指导吗？或者曾老师您有什么好的建议？
答：个人认为没有必要更新。若为已知化合物，按照药典，merck索引等收录的分子量引用即可。若为新化合物，保持不变应该也没问题。个人遇到过类似问题，申报的产品药典分子量与现chemdraw所得分子量不一致，按照药典申报的。
问题8:请问3期IND申请对于注册批的数量是否有明确要求？是否和探索性临床试验一样，可以用一批临床批申报？另外，临床批的批量可以做到多小（保证和未来上市的处方工艺比较一致的前提下）？
答：3期批量，尽量和商业化保持一致。
问题9:辅料登记平台上，企业一栏有两家，这两家分别是生产商，供应商吗？
答：登记人（所有权人）；生产企业
问题10:请问进口原料药，厂家COA上目前还是两年有效期，但是目前已获得36个月长期稳定性数据了，申请表上如果填写36个月，注册检验时候中检院会要求COA上效期也是36个月吗？
答：如果24个月效期的样品不影响注册检验样品接收，申请表、COA、DMF稳定性章节可以按照24个月申报。如果24个月不能满足要求，就要考虑注册检验出36个月COA了，即使申报时都是24月有效期。
问题11:已有一个适应症的IND，想申报新适应症的IND，两个都是肿瘤类适应症。且给药途径且剂量可以被旧IND覆盖，那么新适应症是否可以直接申报IND，而无需补充新适应症的药效和药代数据呢？如果是需要的话，如有IIT数据了，这部分非临床数据是否可以豁免呢？
答：IIT没用，CDE那边不太认可。IIT豁免不了非临床，主要看药物机制，PK和毒理大部分大概率能免；药效可能需要补一些，IIT作用确实可能不大。
NDA相关问题
问题12:请问已批准的药报补充申请时，如果在一个补充申请里报两个重大变更，这个收费和报一个重大变更时的补充申请一样吗？
答：一个申请表收费9.98万元，不管几个变更。
问题13:请问一下创新药上市申请可以申请前置核查嘛？
答：前置检验是可以的，前置核查不可行。即使是BTD项目，目前了解到的核查也是递交之后发起的。
问题14:一个组合包装相关问题：目前两个药物分别由两个厂家生产，可以申报组合包装吗，一个是新分子一个是已上市的。
答：可以的。
问题15:化药创新药，NDA的时候稳定性数据要交几个月的？可以外推吗？
答：法规要求是12个月。如果创新药拿到了一些认定，比如BTD，是可以去沟通交流更短时间的稳定性数据。
问题16:请问NDA时临床现场核查和药学现场核查开展的时间一般相差多久？
答：我们相隔了两周，时间还是取决于项目的优先程度和老师们的工作安排。
问题17:请问有发补要求研究溴离子，有人知道溴离子限度放宽依据吗？
答：分子量的±5%，使用滴定方法。
问题18:请问药品上市后重大变更报补充申请，第一次报补充申请，申请表这里是选首次申请吗？什么情况选多次申请，历次申请填什么内容呢？写不适用可以吗？
答：不管你是第几次补充申请，都填首次，除非之前审评撤回或未被批准。这里的首次是针对你这个补充申请事项的第几次，不是针对品种。
问题19:辅料获批的时候有生产工艺信息表、标签、质量标准要提交吗？
答：没有。
问题20:关于辅料的名称，制剂原研说明书和中国药典的不一致，登记时是否要与中国药典一致呢？辅料是否涉及核名的流程呢？
答：按中国药典比较稳妥，辅料会涉及核名。通常CDE发补通知中要求登记人去联系药典委核名。
