本周沟通群中有同行朋友问到，ICH M7中提到的跳检，是存在实际的风险还是无风险的情况下进行？
ICH M7中方法1的控制方式提到了跳检，是杂质已经定入了质量标准，如果在连续检测一定量批次后，杂质水平均低于可接受限度的30%，可以申请跳检的方式。
方法2与方法3均不适用于跳检。方法4是进行了风险评估，杂质可不定入质量标准，也就不存在跳检的情况。
IND相关问题
问题1: 用于I期临床的胶囊，其中有一个规格不适用目前已有的灌装机，那么这个规格的灌装步骤我可以采用手动灌装吗？
答：临床使用的药品，在GMP车间可以手动罐装。
问题2: I期爬坡用的空白安慰剂，需要每一个规格对应一个安慰剂还是制备一个安慰剂就可以？
答：要看处方和规格，如果处方比例一样，规格不同，胶囊重量不同，那需要一个规格对应一个安慰剂。原则上，活性药和安慰剂必须看上去一样。
问题3:毒理批样品稳定性按加速长期放样，稳定性放样时间需要放到效期末吗？还是涵盖到毒理实验结束的时间即可？
答：要求是涵盖毒理实验期即可，但实际企业为了积累数据，会放到效期末甚至更长。
通常毒理批次没有强制要做稳定性研究，毒理实验样品做稳定性的目的不应该仅仅是为了毒理实验，而应该是产品的稳定性情况。
问题4:分析方法学需要研究哪些内容呀？是分析方法属性吗（比如准确度、专属性等），另外研究输出结果呈现形式是否是方法开发报告或者验证报告？
答：结合ICHQ2和中国药典四部9101这两个指南学习。
问题5: 化药，新药，原料药，临床早期（2期），计划用之前IND申报批次（也是临床1期时使用的API）,当时生产到倒数第二步中间体，用了一半往后生产成API，剩余一半。现在使用剩余的一半中间体（放置5年了），现在中间体也检测了，基本没有变化，做小试做到产品API也没有问题，那么我们是否可以使用这剩余的一半中间体，用于生产拟临床2期的临床产品？EOP1会议上，我们也咨询了CDE,但是CDE回答的很模糊，原话是：建议按照拟定GMP工艺中确定的起始物料制备临床试验样品，保证临床试验样品的代表性。
答：都是风险控制，我做研发都不敢这么操作，主要是早期质量研究不充分，不敢保证做出的API稳定性没有问题，以及离API比较近的物料。可以进行风险的评估然后企业可以自已做决定。
问题6:沟通交流受理后，有没有再次补充支持性资料的机会？比如3日初审内补充，或在实际审评老师手上时候补充。
答：一般没有补充的渠道。可以和CDE的PM沟通一下，重新计时。
问题7: 有没有没跟cde开三期前的沟通交流会，直接开展三期临床试验的啊，如果批件上写了请申请人在开展三期前与cde进行沟通交流，是不是这个就是必须的啊？
答：三期大部分都是注册关键临床试验了，沟通会跳过不开的风险，不言而喻。III沟通会的开启，是公司需要综合考量进行临床升期的准备阶段。
一般要同时兼顾临床研究结果的整体评估，新方案开启铺垫和风险管控等方面的准备。同时，也需要考虑药学的进展和铺垫是否匹配同步，重大变更等情况的桥接和注册准备。
问题8: 有一个杂质经CASE Ultra预测后基于专家知识规则结果为Inconclusive；采用基于统计学模型预测结果为Positive，委托的第三方出具的报告结果判定为Negative，并且划分为5类杂质，这个报告结果合理吗？
答：两个统计模型结果不一致，需要进一步的确认，做Ames实验可以帮助最终确认化合物的归类。
问题9: IND时候交的临床方案不是都是第一版吗，可能获批后会对方案进行升版，那定稿后的临床方案还需要提交给CDE吗？还是自己临床登记平台提交就可以了？
答：需要评估方案变更的大小，是否属于实质性变更，是否影响受试者安全性。根据变更情况，再确定是否需要报补充申请。
问题10:基于II期临床试验结果确定了给药剂量，在III期临床阶段拟增加新的规格（与II期处方工艺一致，等比处方），本次增规的补充申请只需要提交药学研究资料就行吗？还需要提交非临床和临床的资料吗？
答：临床用药方案有变更的话，可以和药学一起递交补充申请。
问题11:新增规格补充申请，药学资料采用研究实验室规模的数据可以吗？需要提供几个批次呢？
答：一个批次可以申报，最好是临床批次。
问题12:仿制3类化药，参比制剂是美国橙皮书，32P5.3已经有了一份纯度分析方法验证报告，现在质量又给了一份纯度分析方法（中美药典方法）对比报告，这份对比报告需要放在32P5分析方法验证处吗？该如何体现呢？这份报告什么用途？说明纯度分析方法的什么属性？
答：你们研究人员在选择分析方法的时候，对比了各国药典和中国药典，然后选择比较适用，这个过程，应该属于分析方法开发。
NDA相关问题
问题13:请问纳入优先审批的品种一般批准纳入后多久公示？
答：一般优先批准后会开始公示，但也碰到过一个月后才开始公示的。
问题14: 化学仿制原料药CDE现在是否只批24个月的有效期？
答：国内还是看实际的长期稳定性数据，给到相应的效期，而不是企业自我评估的数据。
问题15: 有效期上市后备案，假如是备案公示完成了，但是没有走完30个工作日的审查期，这个时间段里生产的批次是用老的效期还是新的效期呢？
答：这个变更可以实施的日期，该是以企业内部质量体系文件批准该变更的日期为准的。
问题16: 上市后进行生产工艺变更，最终批件下来会附最新的生产工艺信息表作为附件不？
答：前几天有人就这个问题咨询过国家局，一致性评价的品种：注射液批件附件：工艺信息表、质量标准、说明书。口服固体批件附件：只有质量标准和说明书。
但对于生产工艺变更，是要确认工艺信息表的附件。
问题17:化学药原料药选择外购登记为A的原料，入厂检验方法选择供应商的质量标准对应的方法，是否可以只做方法确认，还是都需要做完整的方法学验证？
答：基本需要全验证，如果不想有发现项的话。
问题18: CDE的发补让在中间体里检测一个新的杂质，而且要用这个杂质对照品在中间体里做全验证，工厂从来没有研究过这个杂质 还不知道从哪买对照品，发补的5个月很难答完。这种情况全验证是必须的么？
答：是“建议申请人”，还是“请将xx订入中间体质量标准”？
问题补充：没有建议2个字。请根据中间体合成工艺对其杂质谱xxx杂质进行研究，建立合理的方法，采用杂质对照品进行必要的方法学验证，并根据结果制定合理的控制要求
答：基本是需要完成这个补充研究的，如果企业完成不了，需要与CDE提前沟通交流。
问题19:比如要申报的原料药有专利问题，那么写专利承诺书的时候，还用写如有任何专利纠纷，我公司承担全部责任这句话吗？
答：要写个不侵权声明，公司承担责任这样的话。
问题20:提出跳检，是评估发现理论上有存在的风险吗还是数据有检出？若理论上和实际检测数据都证明无存在的风险，是否可以不控制呀？不太清楚CDE对于基毒的态度，会要求从严控制吗？比如说一旦理论上评估发现有可能存在，不管数据检测结果如何，都要求在成品或中间体或起始物料中进行检测？
答：检测项可以不列入质量标准，前提是有充分的风险评估。基毒评估严格按照ICH M7的要求进行。跳检的情况适用于ICH M7的方法1，在检测一定量批次后，检测结果均小于限度的30%，可申请跳检方式。通过理论的评估和实测的数据，可以使用方法4的控制策略。
