问题18:API（对应制剂包含注射途径）发补中要求将微生物限度及细菌内毒素订入质量标准，计划订入质量标准，但检测频次想争取抽检，请问可行吗？

从问题的叙述来看，难度很高。在发补时要求增项，首先说明这一项要求在PNDA时没有沟通质量标准项目或者沟通没有达成完全一致。

这是一个无菌制剂的原料药，其微生物和内毒素会影响制剂的质量，如果在质量研究时，没有评估到原料药这一点对制剂质量的影响，说明研究不充分。发补时给到增订要求，要不补充非常充分的研究资料说明原料药的微生物/内毒素不影响制剂的质量，否则增加在原料药的质量标准中，没有第二个方法。

跳检方式多数情况下需要在积累多批次商业化原料药的检测数据，再来与官方沟通，充分说明原料药质量控制的稳健性，才有可能得到同意。

IND相关问题

问题1: 关于使用中稳定性的问题：1、临床早期，没有要求一定要进行吧？2、如果没有长期末的样品，各位老师是如何实操的？3、如果进行，每次取样，可是取到最后取的样品不够检测用的，各位老师是如何实操的？

答：1. 对于固体制剂临床早期没有要求做使用中稳定性。液体制剂非一次性用药还是需要有这个使用中稳定性数据支持。

2. 没有长稳末期数据，可提供12个月或者申报长稳最后一个时间点的试验数据。

3. 可以使用某个稳定性期时间点样品进行使用中稳定性测试。

问题2:1类创新药能否以消旋体申报？有没有相关的法规要求？

答：起决定性作用的不是法规，而是消旋体与2个异构体单体，这3个物质的药理毒理等试验数据决定的。通常新药多数情况下申请的是单一的手性构型，如果使用消旋体，需要比较科学的理论依据。

问题3:“未分离的中间体通常不被考虑作为起始物料”，那么对于液体起始原料是不是需要经过蒸馏或者精馏，才算被分离？

答：液体物质需要作为一种单独的物料控制，有单独的质量标准和稳定性研究可支持。

问题4:瓶装固体制剂使用稳定性，会每次模拟临床取出样品吗？还是只打开不取样？

答：可以模拟临床取样，然后按照稳定性方案测试。

问题5:请教各对于最大日剂量大于2g的原料药，鉴定限和界定限都是0.05%，是不是药典未收载的杂质都得小于0.05%啊，大于0.05%的话就得做安全性评估吗？

答：按要求进行鉴定结构，并做QASR结构活性评估。说明一下，贮藏条件不同不可以，稳定性已说明自研的仿制药质量低于原研或参比！所以需要重新优化，提高产品质量。

问题6:对于溶液颜色检项：如果标准是无色，采用的方法是目视法，与水比较后颜色相同时，还需要再跟标准比色液比吗？

答：如果供试品溶液的颜色与水相同，可认为它满足“无色”的标准。但是，如果目视观察无法明确区分供试品溶液与标准比色液的深浅或色调时，应改用第三法（色差计法）进行测定。

问题7:请问下申报的产品质量标准，什么情况下可接受标准能够写“报告结果”，而不写具体的可接受范围？

答：还是看在哪个研发阶段。临床阶段一些测试项目可以设定为报告期。NDA阶段的测试项目是需要设定具体的接受标准。

问题8:原料药申报阶段，能只定一个复验期吗？还是必须要有效期？

答：IND阶段和NDA阶段的要求有所不同。IND阶段可以设定复测期，参考稳定性数据来定；NDA只批有效期，参考注册批次长期稳定性数据。

问题9:3类报IND的也要工艺验证三批吗？对于只做1批工厂生产的批次，其他批次用小试批有无案例的。

答：IND阶段没有强制要求，在NDA阶段才要求工艺验证。

问题10:写IND申报资料时，3.2.P.2产品开发章节、3.2.P.4辅料的控制章节、3.2.P.6对照品章节，写“根据《新药I期临床试验申请技术指南》，现阶段无需此部分内容。该项不适用。”这些章节不提供内容是否可以？

答：按照M4 格式整理申报资料，P.2、P.4和P.6在IND阶段都有相应研究内容的，应该提供。

问题11:EOP2会议资料提交，接到CDE电话沟通后一般需要多久会开会呀？

答：一般接到CDE电话，基本会和你约时间开会的，具体时间双方协商确定

问题12:有个氨基酸作为起始物料，让研究氨基酸生产过程中的酶残留，没有做过这一块，不知道研究什么，怎么研究，各位有经验的老师能否指导一二？

答：最简单的就是直接做蛋白残留并在起始物料中控制，限度尽可能低。

问题13:请问现在辅料在什么时候进行GMP检查呢？获批后上市前吗？

答：大概率不会被检查。

NDA相关问题

问题14:制剂里标示量是二水合物，中检院的对照品给的是无水物的含量，特定杂质的校正因子是按照无水物算还是二水物算呢？①EP收载的这个杂质是按无水物算的，0.2；②如果按二水物算的话0.12，虽然准确性上一致，但是看起来超过0.2~5的范围了，担心CDE不认可。③如果按无水物算，计算其他单杂的时候，主成分外标对照品要折成二水合物吗？

答：校正因子使用无水物计算。 单杂计算需要折算为二水合物下的含量。

问题15:已上市制剂品种新增登记状态为I的原料药供应商，制剂的补充申请需要等原料药批准后才会被批吗？

答：关联审评和一起申报的审评批准时间差不多。建议原料药单独登记，然后关联审评免去后期的变更麻烦。

问题16:辅料厂家登记资料中会有元素杂质相关材料吗？制剂的元素杂质评估中，如辅料厂家未提供元素杂质声明或者检测结果，辅料登记状态为A，是否可以认为该辅料满足ICH Q3D的要求呢？

答：理论上来说应该有评估，如果没有评估，制剂生产商需要承担风险。

问题17:如果制剂现在境内尚未上市，相关原料药可以单独登记吧？

答：可以登记。可以申请单独审评或者后期的制剂关联审评。

问题18:API（对应制剂包含注射途径）发补中要求将微生物限度及细菌内毒素订入质量标准，计划订入质量标准，但检测频次想争取抽检，请问有按照这种思路申报通过的吗？

答：申报阶段很难同意跳检，因为批次数远远不够。在上市后通过足够的批次数结果申请跳检是比较合适的。

问题19:关联审评的原料药，如果关联的制剂两年内递交不了。那么原料药会按正常流程现场核查吗？审评是不是不能进行？

答：API不是单独审评的，估计不会往下走。

问题20:请教下已知结构杂质按照未知杂质控制是否还需要做全套方法学验证？

答：非特定杂质不需要方法学验证。

问题21:化药仿制药皮肤外用乳膏，已获批装量为10g的规格，想增加装量为5g的规格，包材工艺都不变，要按重大变更报CDE吗？

答：按新增规格递交补充申请。