在2022年11月，由RDPAC的药学团队对中美欧药学技术指导原则和指南进行了调研与对比，总结分析了中美欧指南的标准差异及实施情况差异，采用了主题词及分类方式、深度对比、报告撰写和定稿流程，最后呈现研究报告，给到药审中心参考。
推荐结论：
变更是上市后产品生命周期维护的重要组成部分，其上市后变更种类也层出不穷，很难穷尽，所以对此类法规的维护更为重要。中国上市后变更指导原则要求与欧美不完全一致，实践过程中存在困难，推荐制定对上市后变更良好的沟通交流机制和指南维护方式。
差异分析结果
1. 标题版本和适用范围
国家药监局于 2021 年 2 月发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》 和 2021 年 6 月发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》，由于各国要求有所不同，此处不赘述所有区别。
2. 关键技术要求的差异
1) 适用于化药和生物制品的通用性问题
a. 变更类别不明时流程的区别:对于指导原则中未包括的变更分类，EMA 的 Article 5 (COMMISSION REGULATION (EC) No 1234/2008) 提供了变更等级咨询的流程、表格、 时限。当前，我国的变更等级咨询的途径包括一般性技术咨询和三类会议，没有更灵活或更快的反馈。
b. 按照上市后变更指南要求，变更纳入登记管理的辅料 / 药包材，变更后的辅料 / 药包材 尚未登记或登记状态为 I 的，按照重大变更管理。此要求跟欧美基于风险对辅料、包材供应商进行申报或按 PQS 管理要求有所不同。特别是《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》 要求包材的供应商变更所需提交的申报资料要求按重大变更管理，但通常此类变更不会需要列出的所有重大变更资料要求。
c. 国外可以不同产品的相同变更合并申报，如辅料供应商的变更，产品剂型、辅料的用途、 变更分类、支持性数据在不同产品中完全相同;通用分析方法的变更，方法的原理、用途、 验证数据等基本完全相同。不同产品的完全相同的变更可合并申报，则可以减少重复审评的资源，也保证审评结果的统一。
d. 该指导原则引入更具操作性的 ICH Q12 要求和工具， 以此优化生产工艺信息表的生命周期维护。建议针对尽早实施并纳入培训计划。
2)适用于化学药品的问题
差异点 1:生产场地无变更分类，进口制剂没有可以遵循的申报流程；(详细请见表格13）
差异点 2:溶出曲线条件及适用范围(详见表格 14)
差异点 3:中国的很多变更需要提供批生产记录，此要求与欧美要求不同，建议考虑适时修订。
3)适用于生物制品的相关问题
指导原则的技术要求与国外不一致，如原液贮藏条件和贮藏期变更，要求承诺采用拟变更的贮藏期末的原液制备成制剂，完成覆盖制剂全效期的长期稳定性研究数据。国外不强制要求。
中国实施实践问题：
1. 在我国对于已上市药品变更事项中，境外已上市药品需提交其境外上市国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更证明文件、公证认证文书及中文译文。因此，变更事项在中国 无法与全球同步申报，导致中国通常变更的全球批准时限的延迟和保持市场供货的压力。
2. 持有人可自主选择使用变更管理工具，如既定条件(Established Conditions, ECs)、 上市后变更管理方案 (Post-Approval Change Management Protocols ，PACMPs)、生命周期 管理(Product Lifecycle Management，PLCM)等。目前无法规路径使用这些变更管理工具进行变更管理。指导原则中未包括 PACMP、PLCM 的变更分类。
3. 关于变更等级的咨询，可通过一般性技术咨询和三类会议。其中，一般性技术咨询难以得到有效的回复;三类会议需要准备的材料复杂、会议周期长(75 日)。行业难以及时有效的确定变更等级，建议建立新的沟通渠道。
相关的国内监管法规：
- 已上市生物制品变更事项及申报资料要求
- 药物研发与技术审评沟通交流管理办法
推荐建议
1. 由于变更的种类很难穷尽， 建议参照 EMA 的方式，通过Q&A 方式对指导原则的相关 的分类、技术要求、流程等进行解释和说明。对于同一指南的更新，建议不更新指南名字，并提供新旧版的花脸稿，让行业能更快了解变更内容。可以参考欧洲对变更的变更指南的更新维 护方式，公布更新日期，并同时更新花脸稿:Heads of Medicines Agencies: Variation (hma.eu)
2. 对于指导原则和 Q&A 未包含的变更分类，建立变更等级沟通咨询的通道和流程，能帮助行业更好的保证产品的合规。
3. 完善指导原则中的变更分类条目、分类等级、技术要求(如化药的场地变更)等，适时 考虑与国外的指导原则协调一致。
4. 建议取消对变更证明文件的要求，加快变更在全球的同步申报和实施。
5. 加快变更管理工具，如既定条件(Established Conditions, ECs)、上市后变更管理 方案 (Post-Approval Change Management Protocols ，PACMPs)、生命周期管理(Product Lifecycle Management，PLCM)在中国的实施。
6. 对于辅料和包材供应商变更考虑分级和技术要求的合理性考量并更新。建议此类变更通 常不触发药品检验。
7. 建议发文废止 2008 版化学药品药学变更技术指导原则以及已上市化学药品生产工艺变 更研究技术指导原则的通告(2017 年第 140 号)。
【学习笔记】
1. 针对《已上市化学药品药学变更技术指导原则(试行)》，当前没有单独修订。但参照了EMA的做法，发布了针对该指南的一些补充问答，完善指南，如在2022年11月发布了《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》，以及在2023年9月发布了《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答（征求意见稿）》
2.针对2021年6月发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》，没有进行修订。
3. 关于厂地变更，如针对的是口服固体制剂，而且没有发生其它工艺或者批量的变更，评估常会是中等变更，进行省局备案。这方面的指南通常省局直接发布。
参考文献
1.国内外药品技术指导原则体系对比研究 (药学部分》，国家药品监督管理局药品审评中心，中国药品监督管理研究会，药品监管研究国际交流专业委员会，中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会(RDPAC)，2022年11月
