IND相关问题

问题1: 对于亚硝胺杂质，应该做什么非临床研究去评估其致癌性？Ames结果为阴性的话，可以把它当作一般杂质控制吗？

答：可以AMES+体内验证试验。诺华有个品种做的Ames+MutaMice 的转基因突变试验，获得EMA认可，按照一般杂质控制的。

问题2:提交申报资料时，拟定中国药典格式标准里可以出现缩写吗？进口注册标准里面是有缩写的，书写时参考了他们的写法。

答：针对一些辅料的缩写是可以的，后面可以与CDE沟通确认与修改。

问题4:原料药是盐酸盐，在含量标准制订时，是以游离碱计，还是以盐酸盐计？

答：二种都没错，使用游离碱计算，因为游离碱和化合物的比例不一定是绝对按照1比1或者按照一定的比例，比较好奇的是含量用什么检测的，液相外标法还是滴定法，外标法以对照品又是如何表征方法，另外也需要方法检测酸式盐的比例。

基于化合物的稳定性和其他的一些影响因素考量，审评时监管方会给到一些建议以何种方式计比较合理。

问题5:药物分析时,如何判断结果差异属于测定误差还是样品真实差异?如果如果加速1个月是99.3,%，加速2个月是98.8%，加速3个月是99.1%，加速4个月是98.7%，像这种数据能判定为下降趋势还是属于检测误差呢？

答：如果是色谱数据，本身这点差异在系统可接受误差范围内。但如果已到标准规定下限（如果规定98.0%~102.0%），可能要排查是否有准确度问题。另外检测数据有轻微下降趋势，考虑是不是有稳定性风险。可以根据不同的方法和检测浓度，制定一套公司内部的可接受标准，比如液相含量不超过2%，杂质变化不超过QL等，其他各种指标可以根据公司需求制定内部的要求。

问题6: 请问用于三期临床样品检测放行的分析方法是否必须是完成全验证的？只有开发和部分验证（至少完成了专属性、灵敏度和线性）是否可以？

答：三期阶段的方法基本工艺都需要锁定了，分析方法能锁定就锁定，不能的话，方法验证时准确度还是要有的，如果后面方法变更，需要对比桥接。方法验证时耐用性可以先不做，考虑到杂质到时候不一定会有完整的研究，所以准确度可以选做，当然如果涉及研发转QC，那中间精密度也需要做，其他的能做都需要做，如工艺变化了，如果没法评估对产品的影响，那肯定还是重新做验证，不能做补充验证。

问题7:如果是首次NDA，不全部包装，包装验证是否受影响？有只包部分而完成包装验证获批的案例么？

答：不行，不能省直接接触药品的包材验证。

问题8:哪些适应症在 ICH S9范围内的？通过原研说明书查适应症，但是如何确定哪些在S9范围内呢？

答：S9有定义晚期肿瘤，但如果说生存期超过两年需要与官方沟通确认。

问题9:在药典格式质量标准中，无菌检测方法是否要明确稀释液的名称及使用量，如果不想明确明确稀释液的名称及使用量，有什么比较好的理由推荐嘛？

答：申报时候可以先不写，可以等发补或标准核准阶段根据审评老师意见再做修改。省所提出的修改意见，CDE在发补时会要求“按照省所复核意见完善质量标准”，大概率是需要修改的，

问题10:各原来INN申请时原料药结构中没有包括结晶水，现在确定了结构里是有结晶水，这种情况，INN需要重新申请么？

答：不需要。

问题11:请问III类DMF申报通常要提供哪些资料呀？

答：大部分包材资料形式跟原料药DS是一样的。对于复杂包材系统，建议使用制剂DP的形式准备文件。

NDA相关问题

问题12: 原料药登记获得备案号，不单独审评审批，仅仅自用，制剂NDA时关联该自用原料药，这种情况原料药需要注册检验吗？

答：注册检验和是否关联还是单独审评没有关系，需要的。注册检验是审评过程的一部分，然后关联还是单独审评，那是审评审评方式。

问题13: 有个API，目前是I的状态。制剂想做供应商变更，现在准备采购这个API提前做相关的研究工作。那报供应商变更的资料是必须在API获批以后，制剂的供应商变更资料才可以提交到省局吗？还是可以在原料药I状态的时候就可以将供应商变更的资料递交到省局了？

答：参考上市后变更技术指导原则，I状态就属于重大变更了，不是中等了。也可以让原料药自行进行审评，待审评通过，注册状态由I转为A后，制剂再增加供应商，就可以中等变更递交省局了。

问题14:有个产品批量是10万，铝塑包装。工艺验证的时候想增加瓶装的，验证的时候5万用铝塑包装，5万用瓶包装，这样可以吗？

答：NDA时需要需要完成包装工艺验证，如果只做5万，是不是就只批你五万的规模。

理解包装验证分为两部分：

1）包装合格率确认，这个一般是用商业批的量进行，BLA申请时通常会提交验证方案，上市前完成包装验证，省局会查。

2）考察包装对产品质量的影响，这部分提交BLA时就提交，需要做出最差样，还会在稳定性中使用。这个研究可以用小规模的。

补充一点就是NDA口服制剂10万的批量也会有风险，需要沟通交流确认。

问题15:进口注册5.1类产品，自用随制剂一同申报的原料药， 近期是否会收到注册检验的通知？

答：不会的，5.1类，原料药声明不市售的，没有要求原料药注册检验。

问题16:制剂申报的时候，中检院会检验原料药吗？会对原料药有什么要求啊，比如是商业批吗？

答：会有要求的，拟商业化的批量和工艺得到的三批次样品。

问题17: 新药上市申请都是按ICH提供12个月长期稳定性数据么？那改良新药也是一样的么？

答：可以先提供6个月的，后面补充更长的稳定性数据。

问题18:针对仿制药，拟采用2个厂家原料药进行工艺验证生产制剂，申报时提交的稳定性数据是2家原料药生产的制剂均需要满足6个月，还是采用1家原料药生产的制剂满足6个月即可呢？

答：同时报两家原料药，两家的稳定性数据都需要。

问题19:已上市药物如果次级包装盒尺寸以及胶囊包装设备发生了变化（初级包装材料不变），应该如何做变更管理啊？

答：根据已上市变更指南，在公司内部的文件系统管理就可以。

问题20:针对CDE发补中，“请完善有关物质方法学验证，确认有关物质方法对上述杂质的检出能力”；那么对于没有加入质量标准中的杂质，分析方法验证到什么程度，是全验证，还是限度研究即可(LOQ )?

答：对于没有加入质量标准的杂质，分离度和检测限的研究即可。不需要做准确度研究。

问题21:液体制剂报美国ANDA，申报时是否需要多批次初级包材的浸出物数据？可否在上市后研究？

答：不可以，上市申请时需要安全性的相关研究数据。

问题22:已批准的原料药能增加一个生产场地吗？从起始物料到API在两个场地各做各的的研究。

答：不可以。原料药需要按照增加供应商进行变更，不能按照增加生产场地进行，因为原料药在国内是由生产企业进行主体申报的。