起始物料在审评时被要求前延说明企业的起始物料认定理由充分性没有得到监管机构的认可，如何在发补时补上这个缺陷？

按监管机构的要求，前延相应的起始物料，建立相应的质量标准，并充分研究得到杂质的限度制定依据。

工艺验证按法规要求，进行三批验证，并同时进行充分的评估，与监管机构沟通仅验证前延步骤是否满足上市要求。同时针对前延步骤也需要补充PAI的过程。

审评、核查和注册检验都需要与相应的监管机构沟通，做好质量和合规的风险评估，以满足最终上市要求。

IND相关问题

问题1:DSUR报告中会对临床试验通知书里面的意见进行回复吗？

答：不会。DSUR是针对从DBD开始计算的一年度的研发进展内容进行汇报。临床试验通知书的意见是监管部门对研发的意见，通常不晚于NDA之前完整回复这些问题。

问题2:批准上市制证的阶段一般还要多久发件呢？

答：一般10个工作日。

问题3:在美国开展临床试验，是否一定要在clinicaltrials.gov上注册？

答：法规要求是受试者入组二十日内完成注册。临床1期是自愿登记。

问题4:对于DUSR报告中写明那种不影响安全性的变更还需要提供支持性CTD资料，那应该是涉及到什么就交什么吧？如果章节里面不适用的可以直接写不适用吗？

答：是的，涉及到哪个章节需要更新就递交哪个章节。

问题5:API场地转移的话理化性质需要重新研究吗？

答：需要评估，参考最近CDE出的原料药变更制剂评估的指南问答。

问题6:起始物料的残留溶剂评估和控制，在IND阶段是否可以不提交？

答：可以不交。

问题7:临报IND前变更了处方（删除着色剂），决定在IND中不体现该变化，但临床用样品用的又是变更前的处方，后续在NDA中体现这个变化并做桥接。请问一下在评估该变更为一般/微小的前提下，这样操作会有程序上的风险么？例如认为临床用的样品和IND报的处方不一样。或认为这是临床试验期间的药学变更。

答：IND前的研究处方组成可以只体现在处方研发章节部分，不需要体现在正式处方组成章节。一旦IND申报得到批准，后面的处方变化都需要有变更记录。

问题8:ADC小分子部分，计划payload做3~4步，linker做2~3步，IND阶段国内美国能接受吗？

答：毒素+linker两步反应，然后接着和连接子一步反应，最后脱保护，算上联投总共四步已经NDA了都没有问题，报IND完全够了。

问题9:原料药起始物料/中间体的方法学可以只做部分检测项的验证吗？

答：中间体的质量标准一般都比较简单，重点关注的是有关物质，方法验证要做。起始原料有关物质，含量等重要检测项要做。

问题10:请问一下物质平衡研究一般是在什么阶段完成？最近公布的ICH M12，建议在3期前完成，请问大家实操是怎么样的呀？

答：我们是在I期剂量递增后，就开始做物质平衡非临床了，估计等到I期扩展阶段就会开始人体的物质平衡研究。

问题11:临床批API成品中检测到了1个新增的0.15%以下的杂质，毒理批中没有这个杂质，我们鉴定了杂质结构不是基毒杂质，这种情况IND审评是否可以接受？

答：0.15%以下，结构鉴定就好，非基因毒性杂质，就符合指导原则。0.15%以上的杂质限度需要通过毒理试验来支持。

问题12:IND阶段，P4部分辅料的执行标准是中国药典，在递交时需要递交中国药典标准的附件吗？还是可以省略这个附件？

答：IND阶段应该不用，P.4列个表就好了。

问题13:临床期间用到了安慰剂，请问NDA要同步提交安慰剂资料吗？还是只提交制剂资料就可以？我们安慰剂用的辅料（制剂没用到）厂家不接受现场审计且CDE登记状态为I，我想确认下安慰剂资料NDA要不要提交，安慰剂用的辅料会不会关联审评？

答：NDA不需要提供整套安慰剂的资料，在临床开发章节简单提一下就可以了。在IND阶段是需要递交安慰剂资料作为补充申请。

问题14:安慰剂用的辅料需要和制剂一个厂家吗?如果生产没有库存了，可以临时换个厂家的辅料吗?

答：建议保持一致的辅料厂家，避免辅料的不一致产生一些问询。

问题15:滴定液的标定和复标的F值的相对偏差的计算公式是怎么定的？

答：一般建议，只有2个样本的时候，各样本的正负相对偏差的绝对值是相等的， 相对偏差的绝对值也等于2个样本的相对平均偏差。

问题16:口服溶液的长期稳定性考察需要进行倒置或平放吗？

答：需要有这个数据。液体物料，不管是制剂还是原料药，稳定性考察最好都做正置和倒置，因为这其实就是模拟正常存放时可能出现的情况，全面考察产品质量。部分固体原料药或制剂可能也要做倒置。

问题17:制剂厂家的原辅料检验，能引用供应商的检验数据吗？

答：辅料的质量标准制定首先需要符合药典的要求。额外的检测如来源是辅料供应商的项目，可以评估一下采用辅料供应商的检测结果放行，也是可以的。

问题18:制剂生产所用的惰性气体，要按照辅料要求提交证明性文件和在P4章节提交技术资料吗？CDE自评估报告里说惰性气体无需列入处方，但在原辅包登记里看到有已经是A状态的氮气。

答：用A的最好了。但是实际情况是大部分的企业都没有使用A的。氮气可以不列出处方中，在备注中说明即可。按照辅料要求提交证明性文件和在P4章节提交技术资料。

NDA相关问题

问题19:新药上市销售挂网时听说需要递交省级药检所出具的检验合格报告，请问这个是必须的吗？

答：不一定，看不同销售商的需要，有最好。做的话要按照上市后批准的标准进行检测，出正式的盖章报告，一般市级以上的检测单位就可以满足要求。分析方法需要进行确认，不需要做全部验证。

问题20:对于注册申报3批样品，需要按照GMP的要求进行留样吗？

答：需要留样的。GMP法规第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

问题21:我们有个多肽API打算申报DMF，特定杂质限度为0.3%，三个不同浓度(50%，100%，150%)加标回收率可接受标准能否定在80%–120%。国外对回收率可接受标准有没有参考标准呢？

答：对于有关物质（包括溶剂残留）的定量测定，由于质量标准规定不是范围，仅是限度，所以应该分两部分进行，即在 LOQ 的浓度下和限度附近（限度的 50%、100%和 150%），其中限度浓度是决定产品合格不合格的关键浓度，是风险最大的区域，所以需要在该浓度的附近进行准确度的测定，不做 50%的限度浓度是不科学，回收率范围一般规定为80.0%~ 120.0%，9 次测定结果的RSD 应≤10.0%，如果限度浓度高，可以严格到90.0%~110.0%，甚至95.0%~105.0%，而 LOQ 浓度比较低，加上远离限度值，风险较小，回收率范围可以适当放大到 70%~130%，根据验证回收率来制订内控质量标准不失为一种科学的方法，如回收率为85.0%，考虑方法的准确度，限度可以从 0.2%修订为 0.17%。

问题22:请问原料药一开始生产的时候是大包装保存，但后来可能为了生产方便分装成小包装，假如包装材料一致，这种情况下，稳定性是不是只做小包装的即可？或者只做worse case,另一个评估下即可？

答：申报多个不同的包装规格就可以了，生产的时候根据需求包装，稳定性不用都做。

问题23:理化检测对照品，用分析级试剂，NDA怎么整改？

答：补充对照品的结构确证信息和结构标化信息。

问题24:分离的原料药中间体，可以不等检测结果进行下一步投产吗？我们以前申报的都是等结果出来，假如检测比较慢，不想等结果，就投产，在可控的情况下，GMP认可的情况下，是否可以这样操作？

答：一般是对于中间产品，因为中间检测需要时间，企业也可以基于验证等，不等检测结果出来，就直接投入下工 序，企业承担因此带来的风险，如：此批中间产品不合格，这一步后面的产品即使检测合格，也需要重处理。

问题25:有没有遇到过发补原料要求起始物料前延的，如果前延是否需要生产到API？

答：工艺验证肯定需要做，是不是做到最终API也没有统一规定：如果可以批一切都好说，反之做到最终API可能也会因为批量、（关键中间体）杂质谱、API稳定性比较等被劝退。

问题26:针对S5对照品资质，外购试剂公司的对照品，有的仅有COA，大家还会再自己做结构确证资料吗？仅提供COA受理会被补正吗？

答：受理没有问题，建议增加结构的确证信息，以及标化信息。

问题27:放在制剂项下递交的原料药，制剂受理后，原料药信息是不是不会在原辅包公示平台公示的？

答：关联审评原料药的才会，随制剂的不会。