美国 FDA 于 7 月 18 日发布了题为“人体放射性标记质量平衡研究的临床药理学考量”的定稿指南，列出了进行人体放射性标记质量平衡研究的研究性药品申办人应在其上市前申请中包含的临床药理学信息。

该指南最初于 2022 年 5 月以草案形式发布，列出了申办人应何时考虑进行放射性标记质量平衡研究、应如何设计以及如何报告结果。定稿指南考虑了收到的关于指南草案的反馈意见，与草案版本相比变化不大，更新了指南中使用的术语，并收录了自指南草案发布以来的额外参考资料。

人体放射性标记（通常是 14C or 3H）质量平衡研究是获得人体中研究性药物吸收、分布、代谢和排泄的定量和全面信息的最直接研究。质量平衡研究可以提供信息来确定研究药物的总体代谢和排泄途径，识别循环代谢物，并确定代谢物相对于母体或总药物相关暴露的丰度。

自指南草案发布以来，行业利益相关者要求 FDA 在监管机构提出的要求方面给予更多灵活性，例如，要求研究中的受试者更好，并鼓励优先考虑男性试验受试者。FDA 给予更多灵活性的一个领域是允许抗体偶联药物（ADC）的例外。

杨森要求 FDA 在以下情况下允许 ADC 被排除在质量平衡研究之外：药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）数据可以从医学文献中收集或者 ADC 暴露量较低。艾伯维要求 FDA 完全排除 ADC，认为这些研究可能不可行。

指南草案最初将单克隆抗体、内源性物质和类似物（如，肽、激素、寡核苷酸或具有已知代谢和消除途径的产品）排除在质量平衡研究之外。在定稿指南中，FDA 补充指出，在某些情况下，ADC 的质量平衡研究可能不可行，申办人应寻找其它方式获取信息。

FDA 表示，“当无法进行人体放射性标记质量平衡研究时（例如抗体偶联药物，由于放射性标记部分可能广泛分布到关键器官而存在安全问题），申办人应使用替代方法，例如动物质量平衡研究、通过核磁共振 (NMR) 光谱或质谱 (MS) 进行非放射性标记临床样品分析，或体外评估来表征研究药物的 ADME。考虑替代方法的申办人应咨询相应的 FDA 审评部门。”

辉瑞、诺华和阿斯利康等公司在其反馈意见中指出，质量平衡研究通常使用四到六名可评估受试者，FDA 应该说明为什么选择将阈值设在较高端。他们还认为，在研究中招募多达六名健康受试者，尤其是癌症药物试验，通常具有挑战性，要求四名受试者应该是一个合理的阈值。然而，FDA 坚持其建议，即申办人至少招募六名研究参与者。

FDA 表示，“一般来说，质量平衡研究应包括至少六名可评估的志愿者，他们已完成方案中详细说明的研究程序。可评估的受试者较少可能会限制研究结果的可解释性。”

同样，武田制药曾要求 FDA 在质量平衡研究中指定对男性试验受试者的偏好，并建议虽然这些研究通常可以在男性身上进行，但当药物主要针对女性人群开发时，也可以考虑非育龄女性。然而，FDA 并未更新定稿指南，并坚持认为研究应在健康成年志愿者身上进行，除非存在安全问题，在这种情况下，研究可以在感兴趣的患者群体中进行。