刚刚，国家药监局发布《颅内取栓支架注册审查指导原则（征求意见稿）》，内容如下：

颅内取栓支架注册审查指导原则（征求意见稿）

本指导原则旨在指导申请人对颅内取栓支架注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对颅内取栓支架注册申报资料的技术审评提供参考。

本指导原则系对颅内取栓支架的一般要求，申请人应依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据产品的具体特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是供申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中分类编码为03-13-27下的脑血栓取出装置，该类产品的管理类别为Ⅲ类，工作原理为通过颅内取栓支架的释放、展开，将血栓嵌入到支架的网眼结构中并同支架一起撤出体外，从而恢复血管通畅。对于其他类型的颅内取栓装置，申请人可参考本指导原则中适用的内容，并建议对新型设计产品的新增风险点进行充分的风险分析评估，并进行相应的验证和确认。

二、注册审查要点

注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时应符合以下要求：

（一）监管信息

1.产品名称

提供申报产品名称的确定依据。建议使用“取栓支架”作为产品名称核心词，以产品使用部位、结构特点、技术特点或者材料组成等作为特征词，例如颅内取栓支架等。

2.注册单元划分

颅内取栓支架注册单元划分建议依据《医疗器械注册单元划分指导原则》进行，并着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素。

2.1颅内取栓支架的主要组成材料不同（如镍钛合金、或含有钽丝的镍钛合金）时，原则上划分为不同的注册单元。

2.2颅内取栓支架的表面处理方式（如有涂层）或因原材料不同形式（如片状、管状、丝状和带状或扁平金属丝形式等）等原因导致表面结构不同时，原则上划分为不同的注册单元。

2.3颅内取栓支架的加工处理方式不同（如激光切割、水射流切割、盘绕、编织或针织等）时，原则上划分为不同注册单元。

2.4颅内取栓支架的关键组件结构存在差异（如缠绕型、螺旋型、编织型、单环型和连环型几何结构及单层结构、双层结构等、以及开环、闭环或联合开环-闭环设计等）时，原则上划分为不同注册单元。

（二）综述资料

1.器械及操作原理描述

1.1产品工作原理、作用机理、结构及组成

应详细描述产品的工作原理、作用机理（如适用），并明确产品的结构及组成，包括附件（如适用），特别应详细描述颅内取栓支架的几何构型及设计，如为缠绕型、螺旋型、编织型、单环型和连环型几何构型、单层结构、双层结构及相关参数等、以及开环、闭环或联合开环-闭环设计等，以及采用的相关加工工艺，如激光切割、水射流切割、盘绕、编织或针织等。

应提供产品相应的结构图示，在图示中标识各部件的名称、关键尺寸信息及测量位置。建议申请人进一步提供关键位置（如支架与推送丝等各连接处）轴向剖面结构图示、头端结构图示（如适用）、颅内取栓支架成形截面的平铺图等。同一组件如分为不同节段需标明各节段长度。对于表面有涂层的，需明确涂层的名称、组成成分、涂覆范围并描述涂层的涂覆方式。

1.2组成材料

应明确产品所有部件组成材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号（如适用）、符合的材料标准（如适用）及材料供应商等基本信息，包括制造过程中使用的焊接剂、粘合剂、着色剂等。其中对于与人体直接或间接接触的材料，提供材料供应商名单、入厂质控标准及入厂检验报告，应能表明材质信息，必要时提供材质证明。材料信息应在注册申报文件中描述一致。

建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的部件名称一一对应。如产品组成材料为混合物，还需明确混合材料的组分及其含量信息。其中对颅内取栓支架部分，建议对原材料形式进一步细化，明确其是否片状、管状、丝状和带状(扁平金属丝)等形式，对于片状形式的，还应明确支架成型后卷成管状结构的相关工艺。对于部件结构采用分层/分段结构设计的，需逐层/逐段分别进行描述。对于首次应用于医疗器械的新材料，需提供该材料适合用于人体预期使用用途、使用部位及安全性的相关研究资料。

1.3型号规格

存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别，建议采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。

1.4包装说明

说明所有产品组成的包装信息。应说明与灭菌方法相适应的无菌屏障系统信息。

1.5研发历程及与同类和/或前代产品的参考和比较

阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，详细描述其异同点以及对产品风险/获益的影响，并说明选择其作为研发参考的原因。

1.6适用范围和禁忌证

1.6.1适用人群：应明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素，如起病时间（如起病后4小时、6小时、8小时等），是否为不能耐受静脉溶栓治疗或者静脉溶栓治疗失败患者等。

1.6.2适用部位：应结合临床证据对适用病变情况进行进一步具体描述，如颈内动脉、大脑中动脉的M1和M2段、大脑前动脉的A1和A2段、大脑后动脉、基底动脉、椎动脉等。

1.6.3禁忌证：应明确该产品禁用的疾病、部位、人群等（如有）。

（三）非临床资料

1.产品性能研究

申请人应依据产品的具体特性开展适宜的性能研究，充分评估产品的可操作性、灵活性、耐久性、扭转结合强度、取栓效率等。具体性能验证项目选择可参见附表1，其中不适用的项目，申请人需详细说明理由并提供支持性资料。如产品宣称有特定设计、技术或性能，申请人还应根据产品设计特点、技术和性能设定额外的临床前评价项目，重点评价该设计及预期达到的目的，例如对产品径向力、嵌栓能力、重新回收释放和取出能力、灵活性等方面产生影响。

申请人需说明各项性能指标的设定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。对于自建方法，申请人还需提供相应的依据及方法学验证资料，并提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准。

对于研究方案中的每项测试，取样计划应能保证每个参数的测量数据具有足够的代表意义。取样计划应能代表产品相关参数的最恶劣情况，且能够充分代表所有的器械设计。取样应充分代表产品制造的正常波动。对于所有的测试，应说明测试样品数量的合理性。

1.1研究资料内容

申请人需提供产品性能研究资料，至少应包含以下内容：

1.1.1研究目的及基本原理。

1.1.2验证样品的规格型号及选择依据。

1.1.3验证样本数量及其确定依据。可参考ASTM F3172等相关的国际标准、国家/行业标准选择合理的样本量。

1.1.4研究项目及其接受标准、试验方法。应详细说明试验方法和实际试验条件。如果可行，建议在模拟实际临床条件的环境中进行临床前测试。

1.1.5研究结果及数据统计分析。一般建议应提供数值范围、平均值、标准差、合理的置信区间等。如果与其它参考器械进行对比研究，还应提供相关的统计学分析方法及相关统计结果如P值等。

1.1.6偏差分析（如有）。

1.1.7研究结论。

2.产品技术要求

需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时还可参考适用的相关标准要求，结合产品设计特征及临床应用来制订产品技术要求。

2.1产品型号/规格及其划分说明

明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。

2.2性能指标

对于颅内取栓支架可进行客观判定的成品功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标，应将其列入产品技术要求。具体产品性能指标可参考附表1制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计，申请人还需根据产品设计特征设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。若有随颅内取栓支架合并申报的附件，无论附件是否已取得医疗器械注册证，均需将附件的性能指标制定在产品技术要求中。

2.3检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。应保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

2.4附录

建议申请人以附录形式提供产品的结构图示，以及该产品的全部制造材料信息。

3.产品检验报告

提供检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型性产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑申报产品的原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素；单独的型号不能完全覆盖时，需选择其他型号进行相关性能的补充性检测。

4.生物相容性评价研究

该产品应参考GB/T 16886系列标准开展生物学评价，必要时开展生物学试验，由于颅内取栓支架属于与循环血液短期接触（≤24小时）的外部接入器械，需考虑的生物相容性风险一般为：热原、细胞毒性、致敏、皮内反应、急性全身毒性、血液相容性（溶血、凝血、血栓形成）等。对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体的安全性相关研究资料，评价生物学风险。

若生物学评价确定需要开展生物学试验的，注意生物学试验报告需明确试验样品取样部位以及制备过程，导入鞘如为用于保护颅内取栓支架完整性并辅助颅内取栓支架导入微导管的，其与人体的接触方式为间接接触，应包含在取样中。

5.灭菌工艺研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。颅内取栓支架的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。若灭菌使用的方法容易出现残留，应当明确残留物信息及采取的具体处理方法和条件，并提供研究资料。

6.产品货架有效期和包装研究

适当时，申请人可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品的货架有效期和包装研究资料。

7.临床前动物试验

可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。开展动物试验研究时应符合《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中的相关建议。

对于首次注册的产品，一般应开展动物试验；如为在前代产品上进行微小变更的首次注册或变更注册产品以及其他情形的，宜根据前述决策原则判断是否需要进行动物试验。如需进行动物试验，应选择合适的动物模型以评价产品的可操作性和灵活性、安全性和有效性。并推荐在动物模型中使用具有临床代表性的血栓并选择已上市产品设立对照组，以便于表征血运重建的成功率进行有效性评估。

对于产品的可操作性和灵活性评估，建议在临床使用条件下，选择可反映器械适用证的动物身体部位（如大脑神经血管、颈部动脉、舌动脉等）评估颅内取栓支架能被可靠展开和使用的能力，如通过微导管递送、定位在预期目标区域、展开、通过导管撤回的能力。还建议通过动物试验，评估为成功取出或破坏血栓产品所能承受的最大尝试次数，即重新入鞘、重新定位、展开及撤回的最大次数。

对于产品的安全性评估，建议从动物的行为观察、血管造影、病理和组织学数据等方面综合评价产品的安全性。由于脑血管缺乏临近组织的支持，可能引发某些安全性问题，因此，如果产品预期与血管壁接触或相互作用，建议在动物模型中选择与颅内取栓支架目标适用血管类似尺寸和迂曲度的血管，评估该产品可能引发的潜在软组织损伤程度；并建议在产品展开、取出血栓或破坏血栓的过程中分别评估产品对血管壁腔内损伤能力，例如评估血管壁的完整性（如有无血管穿孔或夹层等），并监测血栓部位近端、邻近和远端的血管完整性；此外，还应评估产品引发出血和形成血栓的潜在可能性。为评估该产品的出血可能性，建议在使用该产品后对血栓部位的血管和组织进行组织学评估。为评估该产品的血栓形成可能性，建议量化血栓的相关信息，包括数量、大小和位置（如在动物模型类似尺寸的血管中血栓部位的近端、邻近或远端位置等）。

对于产品的有效性评估，建议评估该产品可捕获或破坏的尺寸、凝血和成分（如纤维蛋白、纤溶酶原、血小板组成）不同的血栓的能力、取栓前后血流恢复效果（可采用TICI评分等）。还建议表征产品在使用中或使用后是否会引发小血栓形成或远端血管闭塞的情况。

（四）临床评价资料

应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。

临床评价应遵循产品研究和开发的基本规律，通过科学的过程来评估产品临床效果和潜在风险，最终确定产品在预期用途下的安全性和有效性，并为产品使用说明书的撰写提供依据。

申请人可参考《医疗器械临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床评价技术指导原则》、《医疗器械等同性论证技术指导原则》、《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》等相关要求开展组合产品的临床评价。建议申请人结合产品的风险和受益，选择合理的临床评价路径，论证其临床应用的安全有效性。

如进行临床试验，可参考《颅内取栓支架临床试验注册审查指导原则》。

（五）产品说明书与标签样稿

产品说明书、标签样稿内容应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的相关要求。并应结合临床评价结果对产品的适用人群和适用部位进行详细描述。

对于带有涂层的产品，建议参考《带有润滑涂层的血管介入器械注册审查指导原则》针对涂层增加相关警告、明确相关注意事项及准备步骤，并对可能的不良事件进行警示。说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述。

（五）质量管理体系文件

需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求提交资料。

三、参考文献

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附表1