一、概述

随着科学技术的不断发展，药品生产条件在持续改善，已上市产品也应当在动态变更中不断完善，以使药品不断满足持续进步的技术要求。按照变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性将变更分为微小变更、中等变更及重大变更，重大变更需报药品审评中心进行审批，现结合注册工作经验及文献资料对审批类变更的补充申请进行案例分析，以期对业界同仁有一定的启示。

二、化学药品补充申请案例分享及常见问题分析

2.1 某某口服溶液变更处方中的抑菌剂

该口服溶液的具体变更内容是将处方中的抑菌剂由山梨酸钾变更为苯甲酸钠，企业针对该变更做了以下研究：考察了含不同用量（0.05%、0.1%、0.15%、0.2%）的苯甲酸钠样品溶液的抑菌效力，结果表明当苯甲酸钠浓度为1.0~2.0mg/ml时，抑菌效力均符合要求。企业最终选择甲酸钠的用量为1.5mg/ml，以保证提供足够的抑菌效力。

该变更研究存在的主要问题是使用的抑菌剂苯甲酸钠用量超过了最低有效剂量，按照《中国药典》2020年版四部通则112“抑菌效力检查法”，制剂中的抑菌剂的量应为最低有效量。而该企业并未选择的最低苯甲酸钠的最低有效量，所以本品变更后处方中抑菌剂的用量可能不太合理，如果涉及到儿童用药，按照《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》的相关要求，儿童用药抑菌剂的用量要求可能会更为严格。

2.2 复方氨基酸注射液变更处方工艺和质量标准

有企业在复方氨基酸注射液变更后标准中未控制铝，由于铝具有一定的肾毒性，且本品为全肠外营养（TPN）大容量注射液，需对铝进行研究，并在质量标准中进行控制，限度为不得过25μg/L。该要求在药品审评中心网站信息公开中仿制药共性问题模块有明确规定，同时美国联邦法规也有相应的要求，所以提醒企业在已上市全肠外营养（TPN）大容量注射液质量标准研究中关注对铝的相关考察。

2.3 某某注射液增加规格

增加规格属于重大变更，需要提供新增规格比较全面的研究验证资料。该注射液原有规格采用除菌过滤的无菌生产工艺，所以新增规格未对灭菌工艺进行充分调研，更未进行灭菌工艺的筛选研究，直接采用原规格的除菌过滤工艺。

以上做法不符合《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》的相关要求，指导原则明确指出：为保证无菌保证水平，注射剂应首先考虑湿热灭菌工艺。企业在注射剂新增规格产品中应首先按照灭菌工艺选择决策树要求进行灭菌工艺筛选和研究，且充分调研参比制剂及已上市同品种所采用的灭菌工艺，如直接采用原规格产品的除菌过滤工艺是不科学的。

2.4 某某注射液变更灭菌工艺同时新增包材

灭菌条件由115℃、30min变更为121℃、15min，同时在原聚丙烯瓶的基础上增加三层共挤输液袋。针对该变更企业仅提供了新增包材（三层共挤输液袋）产品的相关变更研究资料，如生产工艺验证、灭菌工艺验证、质量研究和稳定性研究等，而未对原包装形式（聚丙烯输液瓶）产品进行相关变更研究。由于该注射液的灭菌条件由残存概率变更为过度杀灭，所以原包装形式（聚丙烯瓶）产品仍需进行相应的变更研究。

2.5 某普通口服固体制剂新增规格同时申请豁免BE

某普通口服固体制剂原获批规格为40mg，申请新增20mg规格，同时附加申请豁免BE。该变更研究重点需关注处方比例相似性及溶出曲线相似性研究，由于本品的参比制剂处方比较容易获得，所以处方比例相似性不成问题。而溶出曲线相似性研究中考察了新增规格与原规格BE批样品在pH1.0、pH4.5（含0.05%SDS）和pH6.8（含0.05%SDS）介质中的溶出曲线相似性数据，很明显不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答。该指导原则已明确要求各溶出介质不能加表面活性剂，所以企业在做溶出曲线相似性研究时需严格按照相关指导原则进行。

2.6 说明书变更需关注的内容

说明书变更主要涉及临床内容，可能需要药学专业关注的内容较少。在此，提醒业界同仁关注国家药监局药品公告通告中关于部分已上市产品说明书的修订要求，及时按要求对持有的已上市药品进行说明书的变更备案。如利巴韦林注射液，国家药监局在2023-04-24发布公告，要求修订全身用利巴韦林制剂的说明书，说明书中增加黑框警告。黑框警告中包含以下内容：利巴韦林可能引起出生缺陷、流产或死产。接受利巴韦林暴露的所有动物种属都出现了严重致畸和/或胎仔致死效应，同时有引起睾丸精子的形态变化的报道。利巴韦林多剂量给药的半衰期为12天，而且可能在血浆中存留长达6个月。妊娠期女性及计划妊娠的女性和其男性伴侣禁用利巴韦林。开始利巴韦林治疗前应确认妊娠检查结果为阴性。特别注意，女性患者在使用利巴韦林治疗期间以及停药后9个月内应避免怀孕，使用利巴韦林治疗的男性患者的女性伴侣6个月内应避免怀孕。至少使用两种有效的避孕措施，每月一次进行妊娠检查。【见禁忌、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药】。同时对禁忌、不良反应等均提出了修订要求。国家药监局在药品公告通告中要求进行已上市产品说明书修订，可能也释放出某些信号，提醒各位业界同仁给予充分关注。

三、小结

由于制药行业的技术和设备等创新及持续改进、药品质量标准的不断提升以及改善药品供应等原因，变更在药品全生命周期管理中是常态，也是客观必然。补充申请作为变更管理的一种重要方式，对加强药品全生命周期管理，提高药品质量，保障人民群众用药安全有效至关重要。希望以上案例分析能在一定程度上帮助企业提升补充申请申报资料的质量，帮助大家尽快通过监管机构审批。

四、参考文献

1、中国药典四部通则112

2、《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》

3、美国联邦法规 21 CFR 201.323

4、张保梅，高璇，陆骁骏等. 新形势下药品上市许可持有人在药品变更管理中的主体责任.中国新药杂志