企业拟定的药物产品质量标准，包括固体口服剂的常见测试，符合ICH Q6A指南。根据现有的24个月长期稳定性数据，申请人拟定的药物产品在20°C至25°C（68°至77°F）储存时的36个月保质期，允许在15-30°C（59°-86华氏度）之间进行短暂偏离是可以接受的。

Repotrectinib表现出BCS IV（低溶解度/低渗透率）化合物特征。根据FDA建议，拟定的溶出标准收紧到：20分钟内XX%。所有的临床研究都使用了拟定的处方制剂。在关键临床试验TRIDENT-1中，使用了拟定的商业化工艺生产使用拟定的胶囊、拟定的商业化工艺生产的原料药批次。

临床批次和拟定的商业化批次制剂之间的桥接是可以接受的，企业也承诺提供repotrectinib 40mg规格胶囊最终商业化三个工艺验证（PPQ）批次的确认的溶出数据。

「解读」Repotrectinib表现出难溶难渗透的性质，对于企业来讲，制剂的溶出方法开发的区分力是必不可少的。

企业在NDA时递交了24个月制剂稳定性数据，经过8个月的审评，FDA同意给到Repotrectinib胶囊36个月的效期，说明企业在NDA时，根据ICHQ1E进行了制剂的稳定性数据趋势分析，可以拓展12个月，加在一起为36个月效期。

企业在NDA审评期间进行了溶出接受标准的修订，所有临床/注册批次均满足修订的限度，企业也承诺会提交3批PPQ批次的溶出数据，确认溶出方法和限度的商业化可行性。

溶出方法制定

FDA对于企业拟定的溶出方法是接受的，如下：

根据IND 130465/SN-146的审评，拟定的溶出方法（如上表）可以在放行测试和稳定性期间对repotrectinib 胶囊40mg规格进行常规QC测试。

在CMC的PNDA会议时，根据企业拟定的40mg胶囊处方，FDA建议申请人进行额外的溶出方法开发研究，以证明拟定的溶出方法是否适用于 repotrectinib胶囊的常规QC测试。

基于3.2.P.1中的信息，FDA认为IND 130465/SN-146中提交的溶出方法开发研究中使用的制剂胶囊处方成分与当前关键临床和注册/稳定性批次以及最终拟定上市的处方成分相同。

溶出检测方法使用了HPLC-UV方法，FDA认为溶出分析方法验证是充分的。

溶出方法区分力考察：原料药粒度

图D：不同粒度原料药制备得到的制剂溶出曲线

由于参比制剂批次的快速溶出，尽管相似性因子(f2)无法计算，数据仍表明溶出度方法可以显示不同批次之间的显著差异，这个差异来源于不同粒度原料药制得的批次。在测试该粒度原料药制得的胶囊之前，企业测试了一个典型原料药粒度小于XX微米的批次，并将其与D90小于XX微米制得的控制批次相比，结果表明这两个批次在溶出曲线上没有差异。

根据企业得到的溶出曲线数据，FDA认为，拟定的QC溶出方法能够显示非常快速溶出/最终商业化制剂40mg规格曲线的区分（参比制剂由粒度D90<XXum的原料药制得，另外一个溶出稍慢的批次是由粒度D90=XXum的原料药特意制备得到）。图D显示，“控制”胶囊批次D90<XXum）的溶出曲线基本上与“控制”胶囊批次（D90=XXum）的重叠。请注意，上图“D”不包括IND 130465/SN-146中提交的原始溶出方法开发报告图5中提供的偏差批次D90=XXu m的溶出曲线。

图D中溶出曲线支持原料药的粒度耐受限度（D90 NMT XXum），由USP<429>提供。拟定的原料药PSD限度的充分性被FDA审评员推迟。

溶出方法区分力考察：辅料渗透剂

图E：不同比例十二烷基硫酸钠制备得到的制剂溶出曲线

虽然由于对照批次（辅料十二烷基硫酸钠的目标比例）的快速溶出，相似性因子（f2）无法计算，FDA认为，该方法可以区分胶囊中低于目标量XX%的SLS水平差异。

根据上图E，拟定的溶出方法能够区分非常快速溶也的目标（控制）批次和特定比例SLS制备得到的缓慢溶出的批次。

「解读」企业在关键临床前变更了拟上市处方组成，但在PNDA之前并没有优化溶出方法。因此在CMC的PNDA交流中，FDA建议企业进行额外的溶出方法开发。企业接受了FDA建议，进一步优化了溶出方法开发，在NDA时对比了开发过程中使用到的制剂与注册批次的溶出曲线，说明了两者的处方成分一致。

由于repotrectinib原料药属难溶性化合物，因此溶出方法开发区分力方向之一可选择原料药料度进行考察。在图D中显示，在粒度D90大到一定程度的原料药制得的制剂溶出显著慢于多数在粒度控制范围内的批次。

企业因此拟定了原料药的粒度范围，但没有得到FDA立刻同意。

同时企业在溶出区分力考察也选择了另一因素：辅料SLS组分比例，图E中显示，目标含有辅料SLS组分组成不同时，批次的溶出数据表现了较大的差异。