一、概述

在过去的几十年里，制药行业的无菌产品市场经历了快速增长，从而形成了多种剂型，如混悬剂、乳剂、脂质体、微球和纳米粒等，由于这些药品的设计和开发十分复杂，因此称之为“复杂注射剂”。美国FDA指出复杂注射剂主要包括复杂的活性成分（如醋酸格拉替雷注射液，美国梯瓦制药公司）或复杂制剂（如注射用醋酸奥曲肽微球，诺华制药公司），此外，还可能包括复杂的药物-器械组合，其中原料药预先装载在特定产品器械中（如肾上腺素预充式自动注射器， Mylan Specialty LP）。复杂注射剂的开发、可放大性以及表征均存在一定难度，现有的技术指导原则也很少涉及复杂注射剂，预测监管要求变得困难重重。故本文旨在探讨复杂注射剂的相关难点及对策，以期对业界提供一定参考。

二、复杂注射剂分类及面临的挑战

复杂注射剂包括复杂原料药、辅料、剂型、给药装置（如预充式注射器和注射笔）等，具体分类如下表所示：

由于生产/操作复杂，需要高技能的人力资源和领域专家，资本投资高，从实验室到市场的转化活动耗时长，因此这些产品的开发和审批都具有挑战性。由于多单元操作/生产流程复杂，设备（如高压均质机、脂质挤压机等）不常用，因此放大过程十分繁琐。此外，由于质量属性特殊加上非常规的测试要求以及不明确的监管要求，导致复杂注射剂的审批周期长。由于复杂注射剂竞争少，持续占有市场的机会大，即使困难重重，业界对该领域仍然保有兴趣。常见的技术挑战如下表所示：

要将这些产品从实验室顺利推向市场，就必须了解其开发、表征、放大和监管等各个阶段的障碍。接下来以案例分析的形式对复杂注射剂的研发挑战进行探讨，以期对大家有一定启示作用。

三、结合案例分析探讨复杂注射剂的开发难点

下面结合3个案例对复杂注射剂的研发难点进行分析，包括微球、脂质体及药械组合产品，这些产品因其复杂性，在国内的仿制药较少或无仿制药，下文的相关探讨希望对业界提供一定参考。

注射用醋酸奥曲肽微球于1998年11月25日获FDA批准，由诺华制药有限公司持有，商品名为Sandostatin LAR®。2003年获批进口中国，目前国内仿制药仅有1家，即齐鲁制药有限公司。该产品是一种长效八肽，其药理性质与天然激素生长抑素相似。以聚乳酸乙二醇酯（PLGA）作为微球载体，由于辅料成分的复杂性及微球制备工艺的挑战性，使得本品的方法存在较大难度。FDA发布的个药指南中指出，仿制制剂需要与参比制剂进行单剂量、平行设计的体内生物等效性研究，同时要求处方中辅料种类（Q1）和用量（Q2）的一致性，同时仍需要关注本品的体外溶出行为。

盐酸多柔比星化脂质体由杨森制药公司持有，商品名为Doxil®，该产品是FDA于1995年批准的首个纳米技术类产品。为了开发这种脂质体制剂的仿制药，FDA发布了盐酸多柔比星脂质体的个药指南，该个药指南提供了该类制剂成功上市及获批所需的体外、体内和理化性质信息。该个药指南中推荐的一些关键理化性质包括脂质体成分、包封药物的状态、内部环境、形态、脂质体片层数量、脂质双分子层相变、粒度分布、脂质体表面接枝的PEG、表面电位或电荷以及体外释放等情况。

醋酸格拉替雷注射液由由Teva制药公司持有，商品名为Copaxone®，FDA于1996年批准本品上市，于2023年6月获批进口中国，目前国内无仿制药。其活性成分醋酸格拉替是一种合成多肽混合物，具有独特的抗炎和免疫调节活性。它是一种药械组合产品，为预充式注射器的成品。复杂的原料药、复杂的制备工艺及药械组合等使得Copaxone®成为一种复杂制剂。为了更好地明确和指导仿制药开发，FDA发布了本品的个药指南（PSG）。FDA在该指南中推荐了一些证明原料药相同性所需满足的标准，如基本反应方案的等效性、包括成分、聚合和解聚的结构特征在内的理化性质以及生物检测结果等。此外，相关物质的表征，如肽相关杂质分析、杂质的非临床免疫原性评估，以及包装成分的功能测试和其他常规测试等，均是格拉替雷预充式注射器成功仿制的必要条件。

另一个与复杂注射剂生产有关的挑战是成品制剂的无菌性。处方中使用的聚合物、脂类、有机溶剂和水性缓冲剂等成分通过0.22-µm孔径的过滤器进行除菌过滤，然后在B＋A洁净区的工作站上利用这些成分制备药品。应严格监控无菌灌装的潜在污染源，如内包装材料、操作人员、环境空气污染和排水系统。考虑到生产复杂注射剂所涉及成分的独特化学成分和理化性质，常用的灭菌技术（如高压灭菌、γ-射线和电离辐射）可能会损害成品药物的稳定性。如产品对热不稳定，且粒径超过0.2µm，无法进行湿热灭菌也无法进行除菌过滤，在这种情况下，只能选择处方中各成分进行无菌处理，然后再无菌灌装。在无菌处理中，所有生产活动都是在无菌条件下进行的，包括制剂载体的搅拌/混合、减小粒径、配制、灌装和密封到内包装中，这些操作无疑增加了产品生产的复杂性。

四、小结

由于复杂注射剂竞争少，持续占有市场的机会大，即使研发、生产及审批等均困难重重，业界对该领域仍然十分关注。本文结合案例分析对复杂注射剂的研发难点及对策进行探讨，希望对业界同仁有一定的参考作用。

五、参考文献

FDA各产品的个药指南