一、人员培训

1、对外来的进入B+A区域的检查人员必须进行更衣确认。

2、（附录1第20条）凡必须进入无菌区生产操作人员（包括维修、监控等人员）的更衣确认应进行三次测试；除擦拭检测结果评价外，应有更衣流程证明（影相资料）；

二、厂房与设施、物料

1、（新版GMP第43、183条（六））有厂房、设施防止昆虫和其它动物进入的设施，有控制记录，如灭蝇灯和电子猫要编号，有控制记录，一般区房间窗户要有纱窗，门口有防虫设施。

2、灭蝇灯的设置位置、数量、开关时间的应明确，每天记录，积累一年四季蚊虫分布情况的数据。

3、传递窗应按设备进行管理，有使用、维护记录。

4、消毒用紫外灯必须记录累积时间。

5、关键操作间（如灌装、称量）现场检查时出现人员超限现象。

6、洁净区相对压差必须正确。

7、物料接收区域要有物理隔离及防雨、防雪设施（新版GMP第60条）

8、洁净区内容器、清洁工具等移动物品要有状态标识（如内容物名称、批次等；清洁状态等）。

9、无菌取样间和无菌检查间所使用消毒剂宜进过除菌过滤。

10、厂房设施、设备改造后必须进行风险评估。

11、液体和气体的出口处应有标志。

12、固定设备的基座连接处需完全密封。

13、一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。

14、无菌产品灭菌用蒸汽须监测，以确保达到适当的质量要求且无添加的成分；用于冲洗溶液和保护产品的气体须经除菌过滤器过滤。

15、不同功能间管路穿越的穿孔处必须密封。

三、制水系统

1、纯化水制备岗位应对多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器的出水水质定期进行监控（通过多介质过滤器测浊度、活性炭过滤器测余氯等形成警戒线、纠偏限来制定反冲的频次）。

2、（新版GMP第100条）制水岗位取样口必须有统一的编号标识。

3、纯化水制备系统二级反渗透机组上配备的电导率仪就能拆下校验（某些仪器自带的仪表无法拆下校准，应该采取比对）。

3、制水间绝对不允许有跑冒滴漏（有滴漏则说明系统不密封，有污染风险）。

4、硬件改造时若更换管道就要做管道钝化处理并对变更后的管道用水点进行监；更改纯化水/注射用水管道或用水点都必须走“变更程序”。

四、原辅料称量岗位

1、在同一房间同时称量不同的原辅料时注意先后顺序：一般先辅料，后原料；是原辅料一并进入还是逐个进入，宜在文件中规定。

2、称量复核时，复核人要在现场（不在现场要有打印记录）；复核可以通过不同方式来实现：如经确认的称量系统在称量时操作人员进行核对；或者是称量过程中由操作人员大声读所称物料的相关信息，复核人员一一进行核对等等。

五、电子数据处理系统

1、（新版GMP 第163条）数据备份要及时；备份的方式和备份数据的储存地点要能确保数据的安全（检验数据等关键数据的备份应定期进行，最好实行双备份、异地备份）；数据的修改要受控制；关键数据的输入要有人复核；接触数据的人员要分级授权；密码要定期更换。

六、无菌生产区

（一）高温灭菌柜的密封性问题

1、（无菌药品附录第74条）高温灭菌柜要有腔室内、外压差显示装置（否则无法保证降温过程的泄漏），应能有效防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。

2、（附录1第72条）干热灭菌过程中，必须记录腔室内外的压差。

3、“已清洁的设备在清洁、干燥条件下存放”：可以采取清洁后烘干、使用压缩空气吹干等。总之不能在潮湿状态下长时间存放，如果潮湿状态保持的时间过长，应当证明此保存时间的合理性。

（二）湿热灭菌柜的问题

1、要对无菌区使用的灭菌烘箱定期进行真空泄漏检测（121℃时没问题，但降温时有泄漏的可能，定期一般控制在检漏时前期灭菌的产品未出厂，一旦不好不放行）。

2、（附录-第70条）用于生产的湿热灭菌柜用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头未分别设置。

3、（附录一第71条（2））被灭菌物品包裹方式一定要正确（不得出现如，无菌灌装动态操作现场B级区使用的料液缓冲瓶在灭菌后瓶底和内壁尚有少许水珠，缓冲瓶上的呼吸器被玻璃纸包裹这样的问题；不得出现将待灭菌物品直接放置在有注射用水的不锈钢容器中，对待灭菌物品缺乏包扎的现象。）。

4、清洗后的容器具、包装材料灭菌后的转运问题附录一第13条）：B级区灭菌烘箱的开门处一定要按照B+A进行管理。

5、对无菌生产区动态监控项目的理解：

①　对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

②　动态监测只做悬浮粒子、沉降菌，CFDA建议浮游菌在生产前、结束后做。风速检测没必要做。

③    布点：没有标准，通常尘埃至少在瓶转盘、灌装2处设置；沉降菌按面积设置。

④　A级区：应对悬浮粒子、沉降菌进行生产全过程动态监控（对所有标识为A级的区域），浮游菌如担心影响产品灌装，可在生产前后进行。

6、手消毒：当B向A活动时要消毒，和低级别进入高级别必须消毒一样。

7、无菌手套宜双层（即戴两付），一层有风险。

8、（无菌附录一第38条）空调系统的停机问题：因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求（“必要的测试”在文件中应有规定，开机后需做的项目，建议保持每周开机运行维护）。

9、水浴式灭菌柜的问题：灭菌器喷淋水质最好每次更换；如循环使用，就要对水质进行监控，并进行风险评估。

10、 “A 级送风”的确认要求：

① 确认仅是静态要求，静态是指送风打开，灌装机运行，且无操作人员干预的状态；

② 应检测非活性尘粒，并符合A 级要求。探头应位于过滤空气的供应点上方；

③ 应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应证明对瓶子的有效保护，并证明没有房间的空气卷入/混入需有效保护的空间；

④ 应有气流速度的限度标准并说明理由（由于与产品暴露的灌装受污染的有所不同）。规范并不强求“A 级送风”的风速与A级区相同。

11、对 “A 级送风”区域的环境监测要求：

① 企业应通过风险评估，规定非活性尘粒和微生物污染的监测要求（企业自定，无法定要求）。

② 不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监测。

12、灭菌后的滤芯和容器具宜放置在灭菌柜里，在使用前再拿出。