国家药品监督管理局

发布《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》及配套模板

 

为贯彻《药品管理法》有关规定，进一步加强药品生产监督管理，国家药监局组织制定了《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》，用于指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业旅行药品质量保证义务。于10月9日发布，自发布之日起施行。同时还提供了《药品委托生产质量协议模板（2020年版）》供企业参考使用。

 

《药品委托生产质量协议指南》中提出中的工作要求如下：

 

（一）基本要求

质量协议双方应当遵守药品管理的法律法规和技术规范要求，履行《药品生产质量管理规范》（以下简称GMP）规定的相关权利和义务，以及质量协议的各项规定，并各自依法承担相应的法律责任。

 

质量协议应当详细规定持有人和受托方的各项质量责任，并规定持有人依法对药品生产全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责。

 

双方应当建立有效的沟通机制，在质量协议中确定技术质量直接联系人，及时就质量协议执行过程中遇到的问题进行沟通。当变更控制、偏差、检验结果超标/检验结果超趋势、质量投诉等方面工作出现争议时，双方应当及时开展沟通协调，确保在合法依规、风险可控的范围内妥善解决，沟通结果应当以书面的形式进行记录，并经双方签字确认后保存。

 

质量协议的起草应当由持有人和受托方的质量管理部门及相关部门共同参与，其技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉GMP的主管人员拟订。

 

质量协议应当在双方协商一致的前提下，由双方的法定代表人或者企业负责人（企业负责人可以委托质量负责人）签署后生效。

 

（二）持有人要求

 

持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责，不得通过质量协议将法定只能由持有人履行的义务和责任委托给受托方承担。

 

质量协议签订前，持有人应当对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行考察，确认受托方是否具有受托生产的条件和能力，是否持续符合GMP以及委托生产产品的生产质量管理要求，考察通过后向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件。

 

委托生产期间，持有人应当对受托生产的全过程进行指导和监督，督促受托方持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，定期对受托方的质量管理体系进行审核，负责委托生产药品的上市放行。

 

（三）受托方要求

 

受托方应当严格执行质量协议，确保委托生产药品遵守 GMP，按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的注册标准和生产工艺进行生产，负责委托生产药品的出厂放行。其药品名称、剂型、规格、生产工艺、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、包装规格、标签、说明书、批准文号等应当与持有人持有的药品批准证明文件载明内容和注册核准内容相同。

 

受托方应当积极配合持有人接受审核，并按照所有审核发现的缺陷，采取纠正和预防措施落实整改。

 

详见：https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20201009174033199.html

 

国家药品监督管理局药品审评中心

发布《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》的通告

境外已上市药品境内上市或仿制，是解决我国患者对临床迫切需求领域药品的可获得性和可及性的中药手段。为加快此类药品研发上市进程，加强科学监管，依据《药品注册管理办法》（总局令第27号）及其配套文件，药审中心组织制定了《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管[2020]9号）要求，经国家局审核同意，于10月12日发布，自发布之日起施行。

 

该技术要求适用于境外已上市境内未上市的药品，主要包括两类情形：（1）境外已上市的原研化学药品和治疗用生物制品；（2）境内外化学药品仿制药。

 

境外已上市境内未上市药品的临床技术要求，应遵循临床评价基本逻辑，在充分评价中国患者临床需求、境外原研药品临床安全性和有效性、以及种族因素影响的基础上，基于中国患者获益/风险评估的需要，确定其在境内上市需开展的临床试验技术要求。

 

对于境外已上市境内未上市的要求，需结合药品具体情况，按照临床评价的基本逻辑对原研药品的临床研究数据进行充分评价，根据评价结果确定临床试验要求。对于不同研发背景的药品，其所需开展的临床试验应具体问题具体分析。

 

详见：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=e9479a9ad7a89b3d

 

发布《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》等3个指导原则

在国家局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》、《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》、《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管[2020]9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，于10月12日发布，自发布之日起施行。

 

《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则》主要包括药材基原与药用部位、产地、种植养殖、采收与产地加工、包装与贮藏及质量标准等内容，旨在为中药新药用药材的质量控制研究提供参考。

 

《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则》主要包括炮制工艺、炮制用辅料、饮片标准、包装与贮藏等内容，旨在为中药新药用饮片炮制的研究提供参考。

 

中药质量标准是中药新药研究的重要内容。中药质量标准研究应遵循中医药发展规律，坚持继承和创新相结合，体现药品质量全生命周期管理的理念；在深入研究的基础上，运用现代科学技术，建立科学、合理、可行的质量标准，保障药品质量可控。

 

研究者应根据中药新药的处方组成、制备工艺、药用物质的理化性质、制剂的特性和稳定性的特点，有针对性地选择并确定质量标准控制指标，还应结合相关科学技术的发展，不断完善质量标准的内容，提高中药新药的质量控制水平，保证药品的安全性和有效性。

 

《中药新药质量标准研究技术指导原则》旨在为我国中药新药质量标准研究提供技术指导，重点阐述中药新药质量标准研究及质量标准制定的基本要求，天然药物的质量标准研究也可参照本指导原则。

 

详见：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=8f11f5ed03d3ef1d

 

发布《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》

为指导我国放射性体内诊断药物的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家局的部署下，药审中心组织制定了《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管[2020]9号）的要求，经国家局审核同意，于10月13日发布，自发布之日起施行。

详见：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=781b63e3191c3460

 

食品药品审核查验中心-国家疫苗检查中心

核查中心2020年药品注册联合核查工作进展情况（截至9月底）

10月12日，核查中心公布了上述工作进展。

截至2020年9月底，核查中心共与26个省级药品监督管理局（以下简称省级局）开展药品注册联合核查工作，累计启动827个品种的药品注册核查任务，完成并送药审中心的品种485个。

2020年药品注册联合核查任务启动/完成情况（按品种）

（截至9月30日）

检查任务类型		启动任务数	完成任务数
药品注册现场核查	临床试验现场核查	278	171
	注册生产现场核查	328	185
一致性	临床试验数据核查	66	36
评价现场核查	药学研制生产现场核查	148	88
化学仿制药注射剂注册现场核查		7	5
合计		827	485

详见：http://www.cfdi.org.cn/resource/news/12692.html

 

医疗器械飞行检查情况通告(2020年第二号）

10月13日，国家局审核查验中心发布上述通告。

为加强医疗器械监督管理条例，保障医疗器械安全有效，依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《药品医疗器械飞行检查办法》《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录，以及《食品药品监管总局关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知》（食药监械监[2015]218号）等要求，按照国家局2020年医疗器械检查工作部署，核查中心于2020年8月-9月组织开展了医疗器械生产企业飞行检查工作，发现山东瑞安医疗技术有限公司等13家企业存在不符合《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录的问题，具体情况如下：

一、山东瑞安泰医疗技术有限公司

（一）厂房与设施方面

1.企业外购的裸支架在洁净区超净台内采用易挥发的丙酮进行超声波清洗，清洗区域距离万级下百级的药物喷涂区约2米，两个区域间无隔断，企业未评估裸支架清洗对药物支架喷涂可能存在的污染。

2.药物支架产品涂覆工序在10,000级下的局部100级洁净室内进行，但企业未提供百级洁净区内使用的、药物涂覆过程中与产品使用表面直接接触的压缩空气尘埃粒子数等指标的检测数据；药物涂覆时使用高压氮气混合药液直接喷涂支架，企业提供的高压氮气验证报告未记录具体制造商和规格、级别等信息，且未规定日常检测周期和检测项目，未提供日常检测记录。

（二）设计开发方面

3.《药物混合工艺作业指导书》规定，聚合物取出后，剩余聚合物包装好，并用封口机封口进行保存，放置在低温冰箱内（实际存放在-20℃冰柜中），但未在文件中规定可重复冻融开封使用次数、使用期限；《支架喷涂、称量工艺作业指导书》用适量无水乙醇漂洗管芯、将适量药液倒入一只洁净烧杯中，未明确具体工艺参数。

（三）生产管理方面

4.《药物混合工艺作业指导书》中规定，聚合物称取前应连续三次称量裁剪好的称量纸，天平读数误差在±0.003mg以内，确定天平已经平稳，但企业未提供相关原始数据记录；《支架喷涂、称量工艺作业指导书》 中规定裁管长度误差±5mm，但企业实际记录的数据仅精确到厘米。

5.《灭菌工艺作业指导书》中规定的灭菌条件：柜体内温度设定30℃，柜体内湿度≥30%RH，抽查某灭菌批次产品灭菌湿度为62.5%RH，但企业提供的冠状动脉药物涂层支架系统环氧乙烷灭菌确认报告中确认的最终灭菌湿度为73.4%RH，灭菌确认湿度与作业指导书不一致，且实际灭菌湿度低于灭菌确认湿度。

（四）不良事件监测、分析和改进方面

6.抽查2019年省局飞行检查中发现的部分不合格项整改情况，企业已分析问题发生原因，采取整改措施，但未提供《纠正/预防措施报告单》，未评估整改措施有效性，不符合企业《纠正和预防措施控制程序》的规定。

二、山东吉威医疗制品有限公司

（一）厂房与设施方面

1.外包材、保温泡沫箱的储存区与发货区在同一房间，存在库存物料与已使用物料混放的现象。

（二）生产管理方面

2.药物自动涂层机的轴速范围等参数有调整，但该调整未进行验证。

3.金属支架清洗操作规程中规定了酸洗液浸泡后用纯化水冲洗，风干后支架需烘干，查某批次金属支架的清洗操作记录，未记录上述纯化水冲洗及烘干的过程。

（三）质量控制方面

4.微生物检验用的氯化钠蛋白胨缓冲液配制记录中未记录具体分装数量；企业不能提供金黄色葡萄球菌等5种菌种菌落形态确认的实验记录。

5.纯化水储罐取样点未按照《纯化水质量标准》的要求列为高频取样点。

三、贵州精艺牙科技术有限公司

（一）厂房与设施方面

1.原材料库房发现氧化锆块5盒，查库存标识卡显示1盒，电子台账为18盒，电子台账和实物帐卡不符。

2.有毒、有害物料防护规程规定：低温保存，注意通风。现场未见到温控、通风设施。

3.从事打磨、喷砂、抛光等工序的工人未佩戴防护镜。

（二）设备方面

4.检验仪器和设备的使用记录，未包括校准、维护和维修等内容。

（三）文件管理方面

5.退货管理规定文件内管理者代表审核签字处为空白；查看企业2019年管理评审文件，多个部门评审分析报告无负责人签字。

（四）采购方面

6.采购物资清单及合格供方名录均未能准确体现供方名称、主要原材料名称及生产厂家名称。

（五）生产管理方面

7.生产过程中采用的计算机软件验证确认报告（扫描软件、设计软件、排版软件、切削软件），验证方案中规定：连续使用时每年再验证一次。2016年以后一直生产，但未进行过再验证。

8.产品标识控制程序规定：加工过程产品附上流程卡。目前，企业生产中使用条形码进行标识，与产品标识控制程序不符。

（六）质量控制方面

9.监视和测量控制程序中关键工序和特殊过程的检验记录为表格纸质记录，企业实际已使用电子扫码的电子记录形式。程序文件中部分内容与实际情况不符。

10.企业采购物资接收准则中未包含齿科铸造钛的验收标准。

11.企业定制式活动义齿检验规程中规定出厂需进行产品技术要求中树脂基托的色稳定性检测，抽取某订单出厂检验记录，未包含此项检测。

（七）不合格品控制方面

12.抽查企业内部返工单，纸质返工流程卡所记录时间均与电子化检验记录时间不符。

四、长春博讯生物技术有限责任公司

（一）厂房与设施方面

1.仓储区管理规程规定物料储存分库、分区存放，并有明显标识，如合格产品用绿色标识。现场查看包材库未见明显的分区标识。

（二）设备方面

2.不锈钢板式过滤器使用及维护保养标准操作规程未规定维护、保养的项目、频次和方法等内容。

（三）文件管理方面

3．《成品库管理规程》规定每日上、下午观察并记录库房温度，现场检查成品库7-8月温度记录中周末均未记录温度。

（四）采购方面

4.供应商审核管理规程未规定对原材料批次合格率、供货及时性等影响产品质量和生产进度的项目审核要求。

5.企业规定洗刷过程中的酸碱洗液经大量水稀释后排入车间下水管道，经公司污水站作进一步处理。未明确如何进行进一步处理。

（五）生产管理方面

6.抽查某批产品生产及检定记录，未记录液面高出胶面、上液间差、胶液总高度等工艺参数。

（六）质量控制方面

7.成品留样稳定性检定标准操作规程规定灵敏度判定要求“+”为合格，而产品技术要求灵敏度检测结果≥3+时为合格，两者规定不一致。

（七）销售和售后服务方面

8.《售后服务和顾客反馈处理控制程序》规定售后服务包括技术支持和退换货，其所附《售后服务记录》样张设计未包含技术培训、指导、退换货的情况记录内容，仅包含了样本检测的记录。

（八）不良事件监测、分析和改进方面

9.未对2019年以前是否出现过不良事件进行数据收集与调查分析。

10.《内部审核控制程序》规定由管代负责编制年度审核计划、总经理批准。查2020年度内审计划表，编制人为质保部经理王某某，批准人为管代杨某，与程序规定不符。

五、成都奇林科技有限责任公司

（一）机构与人员方面

1.2019年岗位人员档案中未见软件刻录、系统集成操作等关键岗位人员的上岗前培训、考核、评估记录。

（二）厂房与设施方面

2.生产和检验计算机使用环境均未配备相应防水、防静电设施。

（三）设备方面

3.生产和检验计算机的外设接口未采取有效物理隔离或其他措施，无病毒防护、数据备份等措施。

（四）文件管理方面

4.公司质量手册文件中未更新引用国家药品监督管理部门发布的独立软件附录。

5.公司程序文件未充分结合软件生产和质量管理过程中的工作特点，如《计算机安全操作规定》对计算机安全控制的具体措施不完善，在生产检验等关键计算机的登陆权限、外设接口使用等未进行明确规定；《计算机软件管理办法》未针对软件版本升级、兼容性等提出相关管理要求。

6.现场查见已被替换的质量手册及配套体系文件，并未按规定标注“作废”。

（五）设计开发方面

7.产品开发使用的操作系统、开放式图形库均发生多次变更和升级。企业未针对现成软件更新、验证与确认活动进行记录。

8.企业缺陷管理记录显示共修复4项缺陷，未针对缺陷管理形成文件和分析报告。

（六）生产管理方面

9.企业未对生产过程中所使用的TPS预处理程序、光盘镜像刻录程序进行验证和确认。

10.产品批生产记录中，1）产品清单中未包含产品组成部分的密码锁；2）未查见软件版本信息；3）为插件调试、硬件配制过程记录。

（七）质量控制方面

11.CQL/3D-RTPS/D型号产品的出厂检验报告仅包含测试条款，无任何具体测试用例和试验结果，无记录测试使用设备。

（八）销售方面

12.软件交付、安装、设置、配置和用户培训在使用场地完成，企业未能提供使用场地的安装调试记录、验收报告和培训记录。

六、四川航天世都制导有限公司

七、北京邦塞科技有限公司

八、云南德华生物药业有限公司

九、港东艾希德药业有限公司

十、河北瑞鹤医疗器械有限公司

十一、欧姆龙（大连）有限公司

十二、圣湘科技股份有限公司

十三、南京世和医疗器械有限公司

上述企业检查缺陷详见：https://www.cfdi.org.cn/resource/news/12695.html

 

针对检查中发现的问题，相关省（自治区、直辖市）药品监督管理局应责成企业限期整改，要求企业评估产品安全风险，对有可能导致安全隐患的，应按照《医疗器械召回管理办法》的规定召回相关产品。企业完成整改后，相关省药品监督管理局应及时组织跟踪复查，并将跟踪复查情况及时报送国家药品监督管理局食品药品审核查验中心。

原文：

https://www.cfdi.org.cn/resource/news/12695.html