1.1银涂层导尿管的发展

1929 年 Foley 球囊导尿管发明之前，银因为质软、延展性好且有抗菌性，被用作解决尿潴留的材料。早在公元前 79 年，古罗马的庞贝古城的挖掘中就发现了一个 S 型的银导管，此后陆续发现了表面涂蜡，或者弯曲性更好的银质导管。随着纳米材料的广泛应用，纳米银和含银的涂层被浸润到硅胶和亲水导尿管的上面，用来减少导尿管相关尿路感染的发生。

1.2临床前试验

银涂层导尿管的临床前试验主要是评价其抗菌效果和生物安全性。抗菌效果比较明显，并且有大量的相关文献证明，以有机硅改性纳米银抗菌导尿管来举例。该研究选用了多种实验手段来评价抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的效果 ：选用抑菌环法进行抗菌效果的表征 ；选择表面抗菌实验分析其抗菌率 ；测试抗菌效果随时间变化的规律，研究抗菌性能的时效性。结果表明包裹有机硅改性层、有机硅层能够有效控制纳米银的缓慢释放，使这种新型抗菌导尿管具有持久的抗菌性。

然而银涂层导尿管的生物安全性，尤其是细胞毒性试验结果有争议。纳米Ag-SiO 导尿管对兔尿道上皮细胞的毒性，MTT 法为 1 级，毒性轻微，有较好的生物相容性。对于 GB/T 16886.5 医疗器械生物学评价第 5 部分：体外细胞毒性试验，由于应用的细胞体系（L929小鼠成纤维细胞）不同，含银器械往往要稀释后才能有较好的生物相容性。

1.3临床试验

国内外都有批准上市的含银的导尿管，临床效果的研究也有很多相关的文献。刘春梅等 通过前瞻性研究设计，100 例病人随机分成银合金导尿管组和传统硅胶导尿管组， 使用银涂层导尿管菌尿的发生明显延迟且呈时间依赖性。银合金导尿管组菌尿的发生例数为硅胶导尿管组的 1/3，两组间微生物的品系（主要是大肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌和假单胞菌）虽没有明显差别，但传统硅胶组假单胞菌和葡萄球菌的发生率稍偏高。说明新型导尿管对减少感染的发生和延迟有一定作用。

然而国外应用的银涂层导尿管限制在短期留置（<14 d），最近国外的一项多中心随机对照实验研究表明，使用银涂层导尿管对短期留置尿管无临床疗效。同时普通导尿管被覆银后虽对大肠杆菌、铜绿假单胞菌与金黄色葡萄球菌具有较好的杀灭作用，但银离子被机体吸收会产生局部或全身的毒副作用，甚至造成内脏的损害 。

对于长期留置用纳米银涂膜硅橡胶导尿管的抗菌作用已见文献报道。Morgan 等发现长期留置导尿管相关尿路感染发生后奇异变形杆菌感染，尿液会变成碱性，生成的结石会迅速的覆盖在银涂层导尿管的表面，影响银的释放。因此银涂层导尿管的安全性和有效性应进一步评估。

2.抗菌药物涂层导尿管

2.1发展

留置导尿管表面形成细菌生物膜，导致导尿管相关尿路感染，使抗菌药物不能到达靶细菌，造成治疗困难。绿脓假单胞菌和大肠埃希菌是引发导尿管相关尿路感染的主要致病菌。细菌生物膜与细菌的群体感应（QuorumSensing，QS）信号系统有关。一旦形成生物膜，会为细菌的生长提供适宜的环境，并且像是抗生素一样不被机体免疫系统识别，导致慢性感染和复发，进而出现高的发病率和死亡率 。因而无论是全身使用抗菌药物还是直接将其注入膀胱内，都被证明是无效的。

不仅会产生耐药性而且会导致明显的副作用。将抗生素直接涂层在导尿管上，通过阻止细菌的定植可以有效的防止细菌生物膜的形成。国外批准上市是呋喃西林涂层导尿管，但仅限于用于短期留置。近年来其他作用机制的抗生素被用于涂层导尿管，例如利福平、司帕沙星、三氯生、甲氧苄氨嘧啶、氯已定、三氯羟基二苯醚 等，但是主要集中在临床前抗细菌活性的研究。

2.2临床前试验

临床前试验主要集中在用不同作用机制的抗生素浸渍在不同材质的导尿管上。Saini 等研究发现阿奇霉素（AZM，抑菌性能）和环丙沙星（CIP，杀菌性能）发挥协同作用，可以有效的抑制细菌生物膜的生成，进而发挥抗菌抗炎和免疫调节作用。动物实验应用急性肾盂肾炎的小鼠，连续口服 4 天，发现可以加速肾脏和膀胱中的细菌的清除，改善肾组织的病理，降低丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）的水平，显著降低肾脏中的 MIP-2、IL-6 和 IL-10。之后 Saini 等又把阿奇霉素和环丙沙星涂层到硅橡胶导尿管上。体外研究发现 3%（w/v）CIP 和 6%（w/v）AZM 可以在一个月内缓慢持续的释放，体外有效性试验（SPTT 和 tK100）显示四周后可以发挥抗菌作用，有效期为 1 年。推荐适用于长期留置导尿管的患者。

2.3临床试验

最近田佳等探讨加替沙星联合黄柏水提取物涂层导尿管的抑菌作用。选用 80 例住院病人，分别在 0、3、7、14、21 d 收集每组患者的清洁中段尿标本，进行尿培养和药敏检查。结果发现加替沙星联合黄柏水提取物涂层导尿管能有效延缓和降低导尿管相关性尿路感染的发生。然而2012 年英国一项多中心（24 家医院）随机对照实验，选用 7000 多名短期留置尿管患者，呋喃西林涂层导管相对于聚四氟乙烯导尿管的抗菌作用也是微乎其微，但是使用和移除过程中会增加患者的不适。

3.亲水涂层

美国市场上家用导尿管大部分是 PVC 的，但是 PVC 是疏水材料，容易引起病人过敏、材质较硬使插管时病人疼痛，容易造成导尿管相关尿路感染（占尿路感染的22%）。因此聚乙烯吡咯烷 酮（Polyvinylpyrrolidone， PVP）亲水涂层导尿管应运而生。PVP 有优良的生理惰性，不参与人体新陈代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、粘膜、眼等不形成任何刺激。

王聘等应用医药级 PVP 来制备亲水润滑涂层，并对导尿管表面涂层的润滑性能进行了研究。通过测定涂层的水接触角、附着性和吸水率及摩擦系数等来考察所制备涂层的吸水性、润滑性和耐水持久性。实验结果表明，所制备的涂层有效改善了导尿管表面的润滑性，而且涂层不易脱落，润滑持久性较好。

Cardenas 等 研究 PVP 亲水涂层导尿管在脊髓损伤病人间歇导尿中能降低尿路感染的风险。与未涂层的导尿管相比，亲水导尿管不仅可以显著降低首次出现的尿路感染， 而且可以减少住院期间应用抗生素的频次。亲水涂层一般是和银涂层或抗菌药物涂层联合应用的，有研究发现银和亲水涂层应用于硅胶导尿管比硅胶导尿管的效果好，但是有可能亲水涂层发挥了更大的作用。

4.其他类

近年出现一些通过其他的抗菌机制来减少细菌生物膜形成的研究。例如 Colletta 等研制出了 S-nitroso-N- acetyl-D-penicillamine（SNAP）涂层的硅胶导尿管。SNAP 是一种合成的 NO 供体，当与水溶性不好的聚合物结合后可以持续稳定的释放 NO。NO 在固有免疫中发挥重要的导尿管表面的表皮葡萄球菌和奇异变形杆菌形成的生物膜。L929 细胞毒性试验为 0 级，表现出良好的生物相容性。

Lehman 等研究用铜绿假单胞菌和变形杆菌噬菌体混合物预处理水凝胶涂层的导尿管可以显著地减少导尿管相关尿路感染的混合细菌生物膜的形成。原理是噬菌体是一种专门感染并杀死细菌宿主的病毒。他们在目标细菌存在的情况下自我复制，宿主细菌死亡时可以被人体清除。它们可以有效地对抗耐多药的细菌，并且可以结合多种噬菌体来扩大治疗的有效范围。

5.结语

导尿管相关尿路感染是全球第二大常见的医院感染， 每年在预防和治疗上国内外都花费巨资。在英国，每年使用导尿管大约花费 1.0~2.5 百万英镑，同时导致 2100 人死亡 。在美国每年有超过 13000 例的死亡与导尿管相关尿路感染有关，每年花费 1.13 亿美元 。在我国导尿管相关尿路感染是常见的医院感染，常见的高危因素有 ：尿道黏膜受损、细菌逆行侵入（腔外途径感染、腔内途径感染）、导尿管的材料与型号、膀胱冲洗 ；抗菌药物的不合理应用 ；机体免疫力低下 ；基础疾病（前列腺增生、糖尿病等）。

因此除了规范导尿管的使用管理，研发更先进的导尿系统和合理的使用抗生素，成为减少导尿管相关尿路感染，提高住院病人的生命质量的重要手段。目前临床上使用的导尿管主要是硅橡胶、乳胶类（包括硅化乳胶导尿管）、PVC 等，其中硅胶和 PVC 表现出较好的生物相容性，细胞毒性为 1 级。

因为导尿管表面细菌定植形成的生物膜，使得无论全身使用抗菌药物还是直接将其注入膀胱内，都被证明是无效的。而且导尿管来源细菌（大肠埃希菌、肠球菌、铜绿假单胞菌）对抗菌素耐药性率高于非导尿来源的细菌，因此在生物相容性好的导尿管材料上加抗菌涂层材料，同时减少细菌的耐药性，成为新型导尿管的发展方向。

减少抗生素涂层导尿管引起的耐药性和副作用，可以采取以下措施 ：

① 联合用药，例如 AZM 和 CIP ；

② 选用不常用于治疗导尿管相关尿路感染的抗菌谱广的抗生素 ；

③ 作用机制不同（抑菌性能和杀菌性能）的抗生素 ；

④ 联合用药发挥协同作用 ；

⑤ 选用能发挥抗 QS 效应，阻止导尿管表面生成生物膜的药物 ；

⑥ 涂层的抗生素可以规律的释放并且能达到最少抑菌浓度。