01化学合成药，奠定现代制药格局

 

制药工业发展到现在经历了化学药到生物制剂的不同阶段。

 

从1805年左右，药剂师从传统的药用植物中分离得到纯的化学成分，如吗啡、可卡因等。

 

再到1895年左右，德国染料制造商完善了单个有机化合物的纯化并建立了有机化学合成的基本方法。一批化学合成药诞生，如麻醉药乙醚、阿司匹林等。

 

“化学合成药”开启了现代制药研发，也诞生了一批最早的现代制药企业，辉瑞、默沙东、罗氏、GSK、诺华、BMS、艾伯维...他们几乎占据了2020年全球TOP10制药企业的70%。

 

其中，德国-默克是全球历史最悠久的现代制药企业，

 

1804年在其实验室掌握了分离与提纯吗啡的技术，

 

1827年开始大规模吗啡的生产和商业销售，开启了现代制药商业化。

 

英国-GSK（2020全球药企第9），从1842年开始生产专利药，到1859年成为世界上第一家仅生产药品的工厂。

 

美国-辉瑞（2020全球药企第7）。

 

在美国内战期间（1861-1865），由于止痛药、抗感染等需求猛增，开始迅速发展药品销售业务。

 

此外由于其化学品生产技术领先，到20世纪初已成为美国最大的化工企业之一，并为其此后转向制药研发生产奠定了基础。

 

美国-BMS（2020全球药企第6）。

 

在美国内战期间（1861-1865），成为联邦军的主要医疗产品中间商。

 

1887年购买了Clinton Pharmaceuticals。

 

于1890年推出了其首个产品Sal Hepatica（一种矿物盐泻药）。

 

美国-礼来，1876年成立并开始销售疟疾药物奎宁。

 

1883年，诞生了其第一款畅销产品Succus Alteran，用于梅毒及某些类型的风湿病和皮肤病（如湿疹和牛皮癣）的治疗；该产品的营收为其扩大生产和研究提供了资金。

 

瑞士-诺华，（1996年由两家瑞士公司Ciba-Geigy和Sandoz Laboratories合并而成，2020全球药企第2）。

 

1917年，Sandoz开始进行药物研究。

 

1943年，瑞士化学家Arthur Stoll和Albert Hofmann在Sandoz实验室发现了麦角酰二乙胺（LSD）的迷幻效果。

 

1960年代中期Sandoz开始将其作为一种精神科药物销售。

 

瑞士-罗氏（2020全球药企第1），1894年成立，主要生产少数几种药物与化学产品。

 

1896年，业务开始集中在：专业处方药、植物生化碱药物和提取合成药。

 

美国-雅培，（2012年拆分出的艾伯维，排名2020全球药企第3）。

 

1894年，雅培生物碱公司成立。

 

1916年，其第一款合成抗菌药物Chlorazene投产。

 

美国-默沙东，（从德国默克分离，2020全球药企第5）1891年成立。

 

1903年，在新泽西州建制药新厂，以生产取代原本的纯进口业务。

 

1917年，第一次世界大战，美国境内所有德国企业充公，脱离德国默克。

 

02靶向药及生物制剂，CRO价值凸显

 

基于化合物研究制药工艺的兴盛一直持续到20世纪60年代分子生物学普及之前。

 

此后在分子生物学、高通量筛选的引领下，基于靶点的制药研究以及生物制剂开始兴起。

 

从80年代后期到2000年左右，见证了技术革新和一系列重磅炸弹药的问世。

 

1986年，第一个治疗性单克隆抗体药（Orthoclone OKT3）获准上市，用于防止肾移植排斥，但是鼠源性单抗（现已退市）；

 

1986年，第一个抗肿瘤生物技术药α-干扰素（Intron A）上市，来自德国默克；

 

1990年，首个人源抗体制备技术创立；

 

1997年，第一个治疗性靶向抗体美罗华（Rituxan）上市，来自罗氏；

 

1998年，第一个肿瘤治疗靶向抗体赫赛汀（Herceptin）上市，来自罗氏；

 

1998年，安进的非格司亭（Neupogen）上市，并成为生物技术药物中的第一个重磅炸弹（年销售额超过10亿美元）；

 

2001年，诺华的伊马替尼（格列卫）上市，被认为是第一个肿瘤治疗靶向化药

 

2002年，第一个完全人类单克隆抗体药修美乐(阿达木单抗)获准上市，也诞生了此后年销售额超200亿美元的药王；

 

基于靶点的制药，对于临床研究的要求也进一步凸显。

 

在新药研发过程中，临床研究可以证实或揭示试验药物的作用、不良反应等，是判断一款新药能否用于治疗的重要途径，也成为时间和金钱成本最高的阶段。

 

19世纪化药兴盛时期，各制药厂家的临床试验处于各自为政，没有统一监管，此时的临床试验主要在伦理道德层面的规范。

 

随着1930年FDA正式被确立开始，道德与法规并行成为行业标准，各药企临床试验团队开始规范化。其中，默沙东走在了临床试验的前列。

 

1933年，默沙东的研究实验室在新泽西州拉威建立，覆盖了从基础研究到临床试验的全职能，这一优势或许成为了其新药研发的重要基石。

 

1941年10月初，二战期间默沙东、辉瑞、施贵宝和立达实验室（Lederle Laboratories）四家公司在卡内基研究所与美国政府的专家秘密开会，商讨培养青霉并提取青霉素的可能性。

 

1942年3月，项目开始不到5个月后，医药研究委员会首先认可了默沙东的青霉素临床试验。为此后青霉素量产提供了重要基础。

 

此后，临床试验的重要性激起了各制药厂商的进一步关注，包括礼来、辉瑞等；

 

1934年，礼来在McCarty Street大楼开设了两个新设施：礼来1876年实验室的复制品和新的礼来研究实验室，这是“世界上设备最齐全的设施之一”。

 

1950年，辉瑞发现了土霉素（是其独立发现的第一款抗生素），标志其从精细化学品制造商转变为研究型制药公司，正式启动研究实验室。

 

1960年，辉瑞将其医学研究实验室业务从纽约市迁至康涅狄格州格罗顿的新工厂。

 

研发成本飙升和注重临床研究也使制药产业诞生了一个新的业态CRO（医药研发合同外包服务机构）。

 

从20世纪80年代初开始，随着现代生物技术的发展，基于靶点的药物研究以及生物制药开始蓬勃发展，使开发成本整体飙升，美国新药研发平均成本从1975年的1.38亿美元上升到2000年的8.02亿美元。

 

1982年，第一家现代商业化CRO昆泰（Quintiles）成立。

 

利润日益单薄，风险却在日趋增大。为了更有效地管理药物开发过程，并降低成本和最大化利润，大型制药公司和生物技术公司开始考虑将临床研究包给CRO企业，为CRO的发展提供了一个利基市场。

 

90年代后期开始，CRO服务市场开始呈爆炸性增长，从90年代初期的4％上升到2000年代中期的50％。

 

03人类基因密码“破解”，药企进入转化医学时代

 

2000年，人类基因组草图的绘就，代表着对人类基因组的初步探索成功，也为此后的精准医疗奠定了基础。

 

此后在这一技术基础上，药物精准疗效更以患者为中心，更意识到很多新药在基础研究的时候与临床有一定的脱节，而加大了临床试验阶段的失败率。“转化医学”这一概念在这个转折点被提出。

 

转化医学（Translational Medicine）被誉为打通新药研发的最后一公里。

 

目的是将基础研究与解决患者实际问题结合起来，其基本特征是多学科交叉合作，针对临床提出的问题，深入开展基础研究，使研究成果得到快速应用。实现从“实验室到床边”的转化。

 

1992年，美国华盛顿大学医学院神经科医生Choi在Science杂志首次提出Bench to Bedside，即从实验室到临床的说法。

 

1996年，转化医学第一次作为新名词出现在《The Lancet》杂志的一篇文章。

 

2003年，“转化医学”被美国国立卫生研究院（NIH）首次正式提出。 

 

此后全球顶尖制药公司纷纷开始成立自己的转化医学团队，以辉瑞首当其冲。

 

2004年辉瑞首先成立了转化医学团队，主要专注肿瘤与免疫学。而引领转化医学或许是辉瑞注重研发的一个缩影。

 

不断增加研发投入，到2000年其研发费用营收占比上升到16.8%。

 

其他建立转化医学团队的包括，2009年默沙东在新加坡创立了转化医学研究中心（TMRC）。

 

除了自己创建，一些制药企业也跟大学研究所一起创立转化医学中心，比如

 

2010年，罗氏与巴塞尔的大学医院建立“战略联盟”，成立转化医学研究中心。

 

2012年，百时美施贵宝与杜克转化医学研究所达成战略合作关系，加码转化医学。

 

但是转化医学由于涉及部门及人员众多，高昂的经费支出或是其发展缓慢的核心问题，尤其是在临床试验初期，只有极小比例的试验被证明可能有经济价值，投入高与产出慢的矛盾难以解决。

 

另一方面，2010年以来，生物制药公司的研发回报率节节下滑，甚至一度只有1.9%左右。需要找到一种新的解决办法走出困局。

 

于是随着AI技术在大健康领域的渗透，制药产业也瞄准了这一节省人力和时间成本并可能颠覆产业的技术。

 

04AI和敏捷开发，新药研发的下一站

 

AI在疫苗研发及药物研究的应用目前依旧处于探索阶段。

 

凭借其在新药研发过程的助力，包括：

 

药物发现：靶点发现、化合物合成、新适应症发现；

 

临床前研究：化合物筛选、晶型预测；

 

临床试验：患者招募、临床试验设计

 

在全球制药领域，截止2020年TOP10药企罗氏、辉瑞、诺华、默沙东、GSK、艾伯维、强生、赛诺菲、BMS、武田都进行了AI新药研发外包合作布局。

 

最早的是默沙东（美国默克），2012年与美国AI药物研发公司Numerate合作进行心血管疾病靶点研究。

 

 

就跟此前的临床试验、转化医学等新药研发所经历的变革一样，头部制药企业同时也在组建自己的AI研发团队，包括辉瑞、 罗氏、阿斯利康、礼来、默沙东、GSK等。

▲制药企业 内部AI研发项目及论文发表

 

资料来源：《 Drug Discovery Today》

 

从以上数据可以看到，诺华和阿斯利康无论在研发项目还是论文发表都在所有药企里较为领先。

 

诺华在2019年10月成立AI创新实验室后，与并Microsoft合作也如火如荼。

 

阿斯利康一向以数字化创新领先，在3月举行的投资者会议上，其生物医药研发执行副总裁Mene Pangalos博士表示，目前阿斯利康50％的小分子开发项目使用AI辅助。

 

公司内部的REINVENT技术平台能够通过计算机程序创造、选择和验证候选分子，而AiZynth技术平台能够帮助预测最佳的小分子合成路线。

 

 

 

 

▲ AZ投资者会议PPT，AI将小分子药物发现效率提高70%

 

在2016-2020年间，阿斯利康新药开发的成功率达到31%，显著高于行业平均水平。Mene Pangalos博士表示，展望未来想要进一步提高药物研发的成功率，将人工智能和数据科学合理地应用在药物研发的每个阶段至关

 

中国制药产业经历了漫长的仿制阶段，直到21世纪才逐渐进入了创新药新阶段，而在此后的二十年，其发展速度非常惊人。

 

转化医学中心成为了以研发为优势的中国制药企业必备。

 

2019年，恒瑞成立了转化医学部门，志在通过多靶点组合，让更多肿瘤病人获益。

 

百济神州、基石药业、天境生物等创新科技药企也都成立了自己的转化医学团队。

 

成为5G的领导者的中国在AI领域也毫不逊色。

 

然而在创新药全球竞争与跨国企业仍然差距较大，研发和技术仍然是硬道理，随着人才、资本、政策、技术的助力，我们仍然期待中国这些即将崛起的创新药企带给我们更多惊喜。

 

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