1.稳定性试验的目的是什么？

药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性试验是考察成品及其中间产品在温度、湿度、光照等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期或复测期。

2.原料药的稳定性试验该怎么做？

稳定性研究的分类：影响因素试验、 加速试验、长期试验。

2.1影响因素试验：包括高温试验，高湿试验，强光照射试验。

2.1.1高温试验：试验供试品开口置适宜的恒温设备中，设置温度一般高于加速试验温度10℃以上，考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。通常可设定为0天、5天、10天、30天等取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品质量有明显变化，则适当降低温度试验。

2.1.2高湿试验：试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90 %± 5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供拭品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性 能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器，如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5~60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。

2.1.3强光照射试验：试验供试品开口放在光照箱或其他适宜的光照装置内，可选择输出相似于D65/ID65发射标准的光源，或 同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为45001x±5001x的条件下，且光源总照度应不低于1.2X 106luX*hr、近紫外灯能量不低于200W *hr/m2, 于适宜时间取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

2.1.4影响因素试验通常用1批产品在高温、高湿、强光照射下进行。

2.2加速试验

2.2.1按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月分别取样一次，按稳定性方案考察项目检测。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、相对湿度65%±5%同法进行12个月试验。

2.2.2对于温度敏感药物（需在冰箱中2-8℃冷藏保存）的加速试验可在25℃±2℃、相对湿度65±5%条件下同法进行。

2.2.3对拟冷冻贮藏的药物，应对一批样品在5°C士3°C或25°C±2°C条件下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签贮藏条件(如运输或搬运时)对药物的影响。

2.2.4加速试验通常用3批产品进行。

2.3长期试验：中国总体属于亚热带II，部分地区属湿热带IV，按照《中国药典》规定。

2.3.1按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件下，或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置至有效期后1年。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察的，根据产品特性，分别于18个月、24个月、36个月等，取样进行检测。

2.3.2对拟冷冻贮藏的药物，长期试验可在温度-20°C±5°C的条件下至少放置12个月进行考察。

2.3.3长期试验通常用3批产品进行。

2.4中间条件试验

2.4.1市售包装，在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性考察重点项目进行检测。

2.4.2如果选择30℃±2℃、相对湿度65%±5%作为长期试验条件，则不需要中间试验。

2.4.3通常用3批产品进行。

2.5稳定性考察批次的选择：

2.5.1稳定性研究中由于放大试验比规模生产的数量要小，在获得申报批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定性试验。

2.5.2为成品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续生产的三批样品。

2.5.3新产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。

2.5.4重大变更或生产和包装有重大偏差的批次，任何采用非常规工艺返工或有回收操作的批次，改变主要物料供应商时所作验证的批次，有效期短的原料药，在进行稳定性考察时应适当增加检验频次。

2.5.5持续稳定性考察每种产品的每种规格、每种内包装形式的产品，至少每年考察一个批次，除非当年没有生产。

2.5.6中间产品的贮存条件和贮存时间，也应通过稳定性试验得出。

2.6稳定性考察计划

2.6.1质量部QC人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。

2.6.2对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。

2.7稳定性考察方案与报告

2.7.1稳定性考察方案

QA应负责建立各个产品的稳定性试验方案，经质量负责人批准实施，在方案中应明确考察对象、考察项目、考察时间、考察条件、样品的检验方法，检验依据等；同时注明样品包装形式。稳定性考察试验项目，应包括在考察条件下易发生变化的且很可能影响产品质量、安全性和有效性的检验项目，依据《中国药典》四部中《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》进行确定。一般包括：性状、比旋度、水分、干燥失重、含量、有关物质、异构体，以及根据品种性质选定的考察项目。

2.7.2稳定性考察报告

试验产品的名称、规格、批号、生产日期、试验进行的周期。稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。研究起始和试验期间的各个取样点获得的实际分析数据（以表格形式），并附上相应的图谱。数据应如实填写，不宜采用“符合要求”。

2.8稳定性样品的取样与检验

2.8.1对于稳定性试验，样品一般不得早于计划取样时间取出，如遇周末则可顺延到下个工作日取出测试，如遇节假日或其他特殊情况则可延期取样，最长不得超过10天；用于稳定性试验起始数据的检验日期与稳定性试验开始日期（放样日期）之间的间隔，不得超过1个月；如果超过1个月，应在稳定性试验前重新检验，并作为稳定性试验（0月）起始数据。

2.8.2做产品稳定性考察批次，除了留足稳定性考察的样品外，一般预留2次稳定性考察项目检验用量，具体按照稳定性考察方案取样。

2.8.3任何附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由QC主任及QA负责人签字批准，并登记在册 ，必须保证有足够的样品用余下的稳定性研究。

2.8.4从稳定性试验箱取出的稳定性试验样品，应存放于适宜的贮存条件等待检验，并有明显标示。一般要求稳定性试验应在10个工作日内完成检测；温湿度敏感的产品要及时检测。

2.9稳定性考察方案的实施

2.9.1稳定性试验前，稳定性试验管理人应检查储存条件是否合格。检查合格后将样品逐个按一定的次序放入。

2.9.2稳定性试验管理人应每天登记稳定性试验箱温湿度记录；及时收集稳定性试验箱打印条附在稳定性试验数据打印记录上。如出现异常数据时，应做好登记并及时报告QC主任作出合理的处理措施。

2.9.3稳定性试验管理人依据稳定性试验方案确定的考察对象、考察项目、考察时间，临期前通知相关QC人员样品检测，内容应包括产品名称批号和检测项目；QC依据该通知，安排好检测并及时填写实验记录。

2.9.4 QC人员在收到样品后，依据既定的质量标准或稳定性考察方案进行检测。检测结束后，记录交于稳定性管理人员，及时做好稳定性数据汇总工作。

2.10稳定性结果及评价：

2.10.1 QC在规定期限内完成检验并将记录及时交稳定性管理员，稳定性管理员汇总、登记检验结果，记录存于稳定性考察档案中，如检验结果有异常应及时反馈。

2.10.2稳定性试验结果出现异常情况，及时展开OOS/OOT/显著实验室异常调查，并将情况及时向质量部经理汇报。如果只有一项次要的检测指标有变化，则继续进行稳定性试验，观察其变化趋势。若发生显著变化，则应调整试验条件，重新进行试验。稳定性试验中的“显著变化”包括：物理性质如颜色、比旋度、水分等超出标准规定；含量超出标准规定；有关物质如降解产物、异构体等超标。

2.10.3每年应对各个产品的稳定性数据进行统计和分析，并进行含量、杂质等的趋势分析（如：含量是否有降低趋势，杂质的量是否有增加，是否有新的杂质产生等），并对变化的情况进行分析，查找原因。

2.10.4对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。