2013年首次提出“纳米避孕”概念，被《Nature Materials》专题评论

开发安全、无创、可控的男性避孕方法对于生殖健康至关重要，对于控制家庭宠物数量和畜牧业性别筛选也具有重要意义。

2013年，中国科学技术大学生命科学学院（现单位是江苏南通大学医学院）孙斐教授团队率先报道了利用金纳米棒的光热效应抑制精子发生实现雄性可控避孕的研究（Nano Lett. 2013, 13, 6, 2477–2484），在国际上首次提出“纳米避孕”的概念，并被《Nature Material》专题评论重点报道。在该研究中，研究人员通过近红外 (NIR) 照射在睾丸原位注射金纳米棒实现了可控的男性避孕，随后，在学术界掀起了利用各种纳米材料的光热活性，通过睾丸注射给药的避孕研究热潮。

然而，上述方法的临床应用受到以下因素的制约：1）原位注射到睾丸会造成明显的疼痛；2）NIR 诱导的体温过高会导致严重的皮肤损伤；3）甚至可能导致慢性全身毒性的热剂的不可降解性。

因此，为男性避孕建立有效、无创和安全的热疗方法仍然是一个巨大的挑战。此外，迄今为止，测试的大多数纳米材料都不能生物降解。

2021年再次取得突破，实现磁热、可逆、无创靶向的男性避孕方法

为了应对上述挑战，江苏南通大学医学院孙斐教授团队近日开发出一种磁性、可生物降解的纳米材料，并提出了一种安全有效的通过静脉给药的无创、靶向和可控的男性避孕方法，可降低小鼠生育幼崽的可能性至少 30 天。这项研究为雄性避孕提供了新思路，这也是孙斐教授团队在纳米避孕领域取得的又一重大突破。

图1. PEG@Fe3O4-50 与 CA@Fe3O4-100两个纳米材料系统的对比

研究论文题为“Magnetic Testis Targeting and Magnetic Hyperthermia for Noninvasive, Controllable Male Contraception via Intravenous Administration”，发表在国际顶级期刊《Nano Letters》上。江苏南通大学医学院学院青年教师丁伟华博士和博士生陈志川为共同第一作者；孙斐教授和丁伟华博士为共同通讯作者。

受IONPs的启发，提出一种可静脉注射实现无创、靶向的雄性避孕新策略

由于独特的磁热疗和磁靶向能力，氧化铁纳米颗粒 (IONPs) 已被探索为用于靶向药物递送和肿瘤治疗的新兴治疗诊断平台。此外，IONPs 具有良好的生物降解性，它们可以降解为体内溶酶体释放铁离子，然后被生物体代谢。

受“纳米避孕”概念和IONPs 优异的理化性质的启发，研究人员进一步利用IONPs独特的磁热效应、磁靶向性和可降解性，测试了分别涂有聚乙二醇 (PEG)和柠檬酸（CA）的氧化铁纳米粒子。它们是可生物降解的，可以用磁场引导和加热起到男性避孕药的作用，有望用于可静脉注射实现无创、靶向的雄性避孕新策略。

研究表明IONPs的磁性特征和睾丸靶向性与其表面化学和粒径密切相关。虽然睾丸注射粒径尺寸为50nm的PEG修饰的IONPs（PEG@Fe3O4-50），并施加交变磁场后可实现雄性避孕，但是通过磁铁操控该纳米系统并不容易。

图2. (a) 通过睾丸注射给药对小鼠模型进行热避孕治疗的示意图；

(b) 注射 PEG@Fe3O4-50 的小鼠睾丸的热红外图像；(c) 随时间测试处理小鼠的温度。

最终，研究人员发现，静脉注射并在外部磁场导航下，粒径尺寸为100nm的、经柠檬酸修饰的IONPs （CA@Fe3O4-100）中是实现无创避孕的最佳理想热剂。研究人员将重复剂量的柠檬酸涂层纳米颗粒注射到小鼠的血液中两天，用磁铁将纳米材料引导到睾丸，然后在该区域施加交变磁场 15 分钟。

图 3. (a) 通过静脉给药对小鼠模型进行无创避孕治疗的示意图。(b) 分别在 0、3、10 和 15 分钟时显示 IONP 磁捕获的照片。

(c) 在输出电流为 30 A 的 AMF (403 kHz) 下不同时间间隔处理小鼠的热红外图像。

研究结果表明，纳米颗粒将睾丸加热到40℃ （104 华氏度），使睾丸收缩并抑制精子发生，从而导致小鼠在治疗后 7天内无法生育任何幼崽。

同时，由于纳米颗粒对细胞无毒且可生物降解，在治疗30-60天后会逐渐从体内清除，小鼠的生育能力又会逐渐恢复。在第 60 天时，它们恢复了每只怀孕雌性大约 12 只幼崽的生育能力。

图4. (a) 用普鲁士蓝染色的睾丸横截面， (b) 在第 7、30 和 60 天拍摄的睾丸照片；H&E染色

(c) 睾丸和 (d) 附睾横截面在 7、30 和 60 天；(e) 治疗后 7 天和 60 天小鼠的生育能力。

总的来说，该工作提供了一种安全、持久和可逆的男性避孕方法，不需要直接注射到睾丸中，通过磁热即可实现无创、可逆的男性避孕，而且所使用的纳米材料是可生物降解的！

参考文献：

Ding et al., Magnetic Testis Targeting and Magnetic Hyperthermia for Noninvasive, Controllable Male Contraception via Intravenous Administration. Nano Lett. 2021, 21, 6289−6297, https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c02181

作者简介

孙斐，主任医师、教授、博士生导师。南通大学医学院院长。主持国家杰出青年基金、中科院百人计划、国家基金委重点项目，作为项目首席科学家先后主持国家973计划、国家重点研发计划等多项国家科技计划。现担任《Molecular Human Reproduction》编委、《Reproductive Biology and Endocrinology》编委、《Asian Journal of Andrology》编委、《中华男科学杂志》副主编、《生殖医学杂志》编委、中华医学会计划生育学分会委员、男性生育调控学组副组长、中国中西医结合学会男科、妇产科、生殖医学3个专业委员会常委、中国动物学会生殖生物学分会常务理事等。主要从事男性不育的临床和基础研究。工作以来，作为第一或通讯作者共发表Am J HumGenet、Hum Mol Genet等SCI论文50余篇，其中12篇论文分别被当期杂志选作封面。2011年荣获首届中西医结合优秀青年贡献奖，2012年荣获安徽省青年科技奖，2015年首届妇幼健康科技奖科技成果一等奖。